[发明专利]一种嘧啶并咪唑类化合物及其药用组合物和应用

说明书

本发明提供了一种嘧啶并咪唑类化合物及其药用组合物和应用，具体地，本发明提供了如下式(Ⅰ)所示的嘧啶并咪唑类化合物，或其药学上可接受的盐或立体异构体，或其前药分子，其中各基团的定义如说明书中所述。本发明的化合物可以作为ZAP70选择性抑制剂使用。

技术领域

本发明属于化学医药领域，特别是涉及嘧啶并咪唑类化合物及其药用组合物和应用。

背景技术

ZAP70(Zeta-chain-associated protein,70kDa)激酶属于Syk激酶(Spleentyrosine kianse)家族的一员(包括Syk和ZAP70)，是一种分子量为70kDa大小的胞质酪氨酸蛋白激酶。ZAP70蛋白主要在T细胞和自然杀伤细胞(Natural killer，NK)中表达，在T细胞的增殖和免疫应答中发挥重要的作用。当T细胞受体(T cell antigen receptor，TCR)接触到抗原呈递细胞的激活信号后，ITAMsζ链发生磷酸化并与ZAP70蛋白的SH2结构域结合，使ZAP70蛋白发生磷酸化作用并激活下游级联反应，促进T细胞增殖、细胞钙离子流动和IL-2(白介素-2)的生成。T细胞在抵御病原体和肿瘤免疫中发挥着重要作用，在患有严重的联合免疫缺陷综合症的病人中检测到ZAP70缺失，此外，在缺乏ZAP70的T细胞中观察到T细胞活化和下游信号转导功能缺失，说明ZAP70在T细胞的发育和激活中发挥着关键的作用。由于基因突变引起(如R360P)的TCR过度激活会导致众多免疫性疾病，抑制T细胞的过度激活是免疫治疗的重要研究方向。由于ZAP70在TCR信号通路中起关键作用，因此ZAP70是开发治疗自身免疫性疾病和器官移植排斥的重要潜在靶点。

由于ZAP70蛋白主要在T细胞、NK细胞和嗜碱性粒细胞中表达，且在成熟T细胞中高表达，而同家族蛋白Syk在成熟T细胞中低表达。因此，当ZAP70活性被抑制后，NK细胞和嗜碱性粒细胞内表达的Syk能够补偿这两类细胞的免疫功能，与Syk相比，T细胞的功能更加依赖于ZAP70，这表明抑制ZAP70的功能仅会影响T细胞免疫活性，而不会过度削弱先天免疫功能。

目前，现有技术中的ZAP70抑制剂均为可逆抑制剂，此类抑制剂作为药物在生物体内使用时抑制效果往往不如体外实验中理想，因此，本领域迫切需要提供一种ZAP70不可逆抑制剂，对治疗免疫性疾病具有重要的意义。

发明内容

本发明的目的是提供一种ZAP70共价键抑制剂，由于本发明的化合物通过共价键于ZAP70形成结合，因此可以提高对ZAP70的抑制作用。

本发明的第一方面，提供了一种如下式(Ⅰ)所示的嘧啶并咪唑类化合物，或其药学上可接受的盐或立体异构体，或其前药分子：

其中，

W选自下组：-(X)_m-Ra-(X)_m-；其中，m选自下组：0、1、2、3、4、5或6；

各个X各自独立地选自下组：O、NR、CR＝CR、C(R)₂、S、S(O)或S(O)₂；

Ra选自下组：化学键，或选自下组的基团：取代或未取代的苯环、取代或未取代的4-7元饱和含氮杂环，或取代或未取代的5-7元杂芳环；

R₁选自下组：取代或未取代的6-10元芳基，或取代或未取代的5-12元杂芳基；

R₂选自下组：-C(O)Rb，其中，所述的Rb选自下组：H、OH、NH₂、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C2-C6烯氧基、取代或未取代的C2-C6炔氧基；

R选自下组：H、取代或未取代的C1-C6烷基，或位于同一C原子上的两个R共同形成氧原子(＝O)；