[发明专利]小檗碱型生物碱氧化吡嗪甲酸季铵盐及其制备药物的用途

说明书

本发明属于医药技术领域，公开了小檗碱型生物碱氧化吡嗪甲酸季铵盐及其制备药物的用途。具体公开了如通式I所示的小檗碱型生物碱2‑甲基‑N¹‑氧化吡嗪‑5‑甲酸季铵盐化合物及其制备药物的应用。本发明化合物的理化性质和和药理作用强度优于对照药及有关化合物，能用于制备预防、缓解和/或治疗心脑血管和血液系统疾病、炎症病、发热病、肿瘤病、呼吸系统疾病、自身免疫性疾病和冠状病毒感染病及其并发症的药物。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一类小檗碱型生物碱2-甲基-N¹-氧化吡嗪-5-甲酸季铵盐化合物、其制备方法、药物组合物以及制备药物中的用途。

背景技术

白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)属白细胞介素类生物化学成分，是一种分子量为22-28KD的激素类糖蛋白。IL-6于1980年最早作为B淋巴细胞分化因子被发现并被命名为β2干扰素。其后，又经历了作为各种细胞因子而不断地被发现和被命名的研究过程，直到将这些细胞因子的基因克隆出来后，才最终将其命名为IL-6。人IL-6基因定位于第七号染色体上，1997年，IL-6的三维结构经X射线晶体衍射分析得以确定，是由A-D四个呈拓扑结构的螺旋束组成，并在四个螺旋束之外有一个小螺旋-E螺旋，其中A螺旋和B螺旋呈同一走向，而C螺旋和D螺旋与前两者趋向相反。

IL-6是一种促炎性多向性细胞因子，多种细胞如巨噬细胞、淋巴细胞、成纤维细胞、单核细胞、血管内皮细胞、肾小球系膜细胞及若干肿瘤细胞等都可产生IL-6，其异常和过度分泌在机体急性炎症反应和自身免疫性疾病的病理活动中发挥着多种作用，是确定全身性炎症反应综合征患者疾病严重程度最重要的细胞因子之一。而炎症又在多种其他疾病中扮演着关键的角色，包括血细胞生成、肿瘤发生以及免疫反应等。首先，炎症在心血管不良事件中扮演着关键的角色，IL-6水平与冠状动脉病变Gensini评分呈正相关，与病情严重程度有密切关系，并与动脉粥样硬化症、冠心病和贫血症等心血管和血液系统疾病均密切相关；IL-6通过多种途径参与妊娠期高血压疾病病理过程。其次，IL-6是肿瘤进展的重要调节因子，一些肿瘤病患者血清IL-6水平经常升高，预示着不良的临床结局。第三，IL-6与呼吸系统疾病有密切的关系，如特发性肺纤维化患者支气管肺泡灌洗液中IL-6水平明显升高；过敏性哮喘患者，其肺泡巨噬细胞培养上清液中IL-6含量也明显增高；同时IL-6也与肺炎患者呼吸困难表现呈正相关，从病理生理学的角度来看，这代表了肺部炎症反应的强度，并与呼吸系统疾病的全身性严重程度有关。冠状病毒是常见的引起呼吸道疾病的病原体，会导致IL-6等促炎性细胞因子的显著升高，产生细胞因子风暴，在肺部募集免疫应答细胞。例如，2019年底至今在全球范围内爆发的2019新冠状病毒病(Coronavirus disease of2019,COVID-19)2019新型冠状病毒(2019novel coronavirus或SARS-CoV-2，也称为2019-nCoV)感染后T淋巴细胞和单核细胞大量产生IL-6，加速炎症进展，并发挥免疫破坏作用，导致严重肺功能障碍；2003年初爆发的严重急性呼吸综合症(Severe acute respiratorysyndrome,SARS)SARS相关冠状病毒(Severe acute respiratory syndrome-associatedcoronavirus,SARS-CoV)感染会导致IL-6的显著升高，通过产生细胞因子风暴、在肺部募集免疫应答细胞等造成急性呼吸窘迫综合征(Acute respiratory distress syndrome,ARDS)，甚至在后期出现肺纤维化。SARS-CoV-2病毒感染患者分为普通型、重型和危重型，对其血清中炎性细胞因子进行检测，发现各型之间IL-6在表达水平上差异有统计学意义，重症SARS-CoV-2病毒肺炎患者的IL-6水平明显高于轻症患者，表明IL-6可能是SARS-CoV-2感染诱发机体产生细胞因子风暴的重要环节。综合实验数据表明冠状病毒诱导的IL-6在冠状病毒感染的肺炎发病机制中起重要作用，尤其是在炎症和发热方面。此外，IL-6还与肾脏疾病有关，如原发性肾小球肾炎(IgAN)患者尿及血清中IL-6均显著增高。IL-6的受体是细胞表面的IL-6R。IL-6与受体结合后引发IL-6Rα与gp130的二聚化，导致下游信号通路被激活，包括JAK/STAT、Ras以及PI3K信号通路。因此，可以将IL-6作为治疗炎症病、发热病、心脑血管和血液系统疾病、肿瘤病、病毒感染病及其并发症、呼吸系统疾病、原发性肾小球肾炎等疾病的靶点，进行药物的开发、试验及应用。