[发明专利]包含多西他赛和人血清白蛋白的固体组合物及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及包含多西他赛和人血清白蛋白的固体组合物及其制备方法和应用。该固体组合物中的多西他赛和人血清白蛋白的重量比为1：50至1：1000，其中当固体组合物溶解在水性溶剂中时，该组合物为澄明的水性溶液，并且水性溶液基本上不含除了水以外的溶剂。该固体组合物的制备方法包括(i)获得溶解在极性水混溶性有机溶剂中的多西他赛的有机溶液；(ii)获得人血清白蛋白的第一水性溶液；(iii)将多西他赛的有机溶液与人血清白蛋白的第一水性溶液混合以获得包含包括多西他赛和人血清白蛋白的组合物的第二水性溶液；和(iv)从第二水性溶液中除去有机溶剂和水性溶剂，以获得包含多西他赛和人血清白蛋白的固体组合物。

本申请是申请日为2016年05月16日、申请号为201680021595.6、发明名称为“多西他赛及人血清白蛋白复合物”的专利申请的分案申请。

优先权主张

本申请主张2016年2月24日提交的第62/299,209号美国临时申请、2015年8月24日提交的第62/209,053号美国临时申请以及2015年5月15日提交的第62/162,545号美国临时申请的权益。以上申请的全部内容在此通过引用并入本文。

技术领域

本发明涉及用于治疗增殖性疾病的复合物和组合物，更具体地涉及包含多西他赛的复合物和组合物。

背景技术

肠胃外使用的许多药物不溶于水，因此与增溶剂、表面活性剂、溶剂和/或乳化剂配制，这些增溶剂、表面活性剂、溶剂和/或乳化剂施用于患者时具有刺激性、过敏性或毒性。参见例如Briggs等，Anesthesis 37，1099(1982)和Waugh等，Am.J.Hosp.Pharmacists，48，1520(1991)。此外，许多这些药物，特别是那些静脉内施用的药物，会引起不希望的副作用，如静脉刺激、静脉炎、注射时的烧灼感和疼痛、静脉血栓形成、外渗以及其他给药相关的副作用。此外，存在于制剂中的游离药物通常在给药时引起疼痛或刺激。紫杉烷在各种实体瘤的治疗中起重要作用。作为第二代半合成紫杉烷衍生物，多西他赛在抑制微管解聚中的效力约为紫杉醇的两倍，并且具有改变某些类型的微管的独特能力，这与目前临床使用的大多数纺锤体毒素不同。然而，多西他赛的水溶性非常差。市售的多西他赛临床静脉给药配制成每mL含有40mg多西他赛和1040mg聚山梨酯80的高浓度溶液。这种浓溶液必须在给药前用含有13％乙醇的盐水溶剂小心稀释，且由于稳定性有限，必须在4小时内使用。这些特性限制了多西他赛的给药。此外，据报道，多西他赛给药与不可预测的(急性)超敏反应和累积体液潴留的发生相关。参见例如Trudeau ME等，J Clin Oncol 1996；14:422-8，Piccart MJ等，J Natl Cancer Inst 1995；87:676-81，Bruno R等，J Clin Oncol 1998；16:187-96。这些副作用部分归因于聚山梨醇酯80的存在。

因此，本领域需要稳定和无毒的多西他赛制剂。本申请中描述的组合物和方法有助于满足这一需要。

发明内容

本文提供多种非共价结合复合物，其包括多西他赛和人血清白蛋白，其中多西他赛和人血清白蛋白的摩尔比为约0.1:1至约5:1。

在一些实施方案中，多西他赛和人血清白蛋白的摩尔比为约0.1:1至约3:1、约0.5:1至约2:1、约0.75:1至约1.5:1、或从约0.8:1至约1.3:1。在一些实施方案中，多西他赛和人血清白蛋白的摩尔比为约0.5:1、约0.6:1、约0.7:1、约0.8:1、约0.9:1、约1:1、约1.1:1、约1.2:1、约1.3:1、约1.4:1或约1.5:1。

在一些实施方案中，人血清白蛋白是天然人血清白蛋白。在一些实施方案中，人血清白蛋白是重组人血清白蛋白。在一些实施方案中，人血清白蛋白是不含脂肪酸的人血清白蛋白。在一些实施方案中，人血清白蛋白基本上不含脂肪酸。

此外，本文提供一种非共价结合复合物，其包括多西他赛和人血清白蛋白，其中多西他赛和人血清白蛋白的摩尔比为约0.1:1至约5:1。