[发明专利]稠环杂环化合物及应用、含有其的药物组合物及应用

说明书

本申请公开了一种稠环杂环化合物及应用、含有其的药物组合物及应用。本申请中，稠环杂环化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化合物或前药，稠环杂环化合物具有通式(I)所示结构，其可作为TRPM2抑制剂，应用于制备治疗TRPM2功能异常疾病的药物。

技术领域

本发明实施例涉及药物化学领域，特别涉及稠环杂环化合物及应用、含有其的药物组合物及应用。

背景技术

TRPM2(Transient Receptor Potential Melastatin 2)是瞬时受体电位离子通道家族中可渗透同型四聚体非选择性阳离子通道，广泛表达于人体各个部位的细胞中，如：脑、心脏、血管、肾、内皮细胞、平滑肌细胞和免疫细胞等。细胞外信号如氧化应激、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、淀粉样蛋白β-肽(Aβ)和伴刀豆球蛋白A(ConA)都能导致细胞内腺苷二磷酸核糖(adenosine diphosphate ribose，ADPR)的产生，而ADPR作为已经被证实的TRPM2内源性配体，其含量的增加将激活TRPM2通道，引起Na+、K+、Zn2+和Ca+等阳离子流入胞内，对细胞内的离子稳态造成影响。

近年来，对TRPM2通道功能的深入研究已发现其介导了许多重要的生理及病理功能：1)参与发热的退温调控以及调控小鼠对外界温度的适应性(Song K等，Science，2016；Tan CH等，Nature，2016)；2)介导多种重要的免疫和炎症反应，例如介导抗肿抗瘤药物引发的肺部炎症(Yonezawa R等，Free Radic Biol Med，2016)；3)调控钙离子内流、细胞因子和趋化因子释放以及活性氧(reactive oxygen species，ROS)水平，介导帕金森症、阿尔茨海默氏症、肌萎缩侧索硬化症、脊髓损伤和疼痛等神经系统疾病的发生发展(Hermosura MC等，Proc Natl Acad Sci U S A，2008；M等，J Recept Signal Transduct Res，2012；Ostapchenko VG等，J Neurosci，2015)；4)参与调节胰岛素分泌和血糖水平，介导糖尿病的发生(Uchida K等，Diabetes，2011)；5)通过其自身表达水平的调控，在乳腺癌、膀胱癌、神经母细胞瘤、前列腺癌等多种恶性肿瘤的发生发展中发挥功能(Hopkins MM等，Int JOncol，2015；Cao QF等，Cancer Biother Radiopharm，2015；Chen SJ等，Am J PhysiolCell Physiol，2013；Zeng X等，Prostate Cancer Prostatic Dis，2010)。

综上，TRPM2通道参与调控多种病理生理功能，是多种疾病的潜在治疗靶点；且研究表明多种涉及该通道的疾病都是由于通道的过度激活所导致，因此研发该通道的抑制剂，对于进一步阐明通道功能、确证其作为多种疾病的治疗靶点及针对该靶点的药物研发，具有十分重要的作用。

发明内容

如本文所用的，术语“药学上可接受的盐”是指在制药上可接受的并且具有母体化合物药理学活性的本发明化合物的盐。这类盐包括：与无机酸或与有机酸形成的酸加成的盐，所述的无机酸诸如硝酸，磷酸，碳酸等；所述的有机酸诸如丙酸，己酸，环戊丙酸，乙醇酸，丙酮酸，葡糖酸，硬脂酸，粘康酸等；或在母体化合物上存在的酸性质子被金属离子，例如碱金属离子或碱土金属离子取代时形成的盐；或与有机碱形成的配位化合物，所述的有机碱诸如乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，N-甲基葡糖胺等。本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。一般地，优选醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等非水介质。除了盐的形式，本发明所提供的化合物还存在前药形式。本文所描述的化合物的前药容易地在生理条件下发生化学变化从而转化成本发明的化合物。此外，前体药物可以在体内环境中通过化学或生化方法被转换到本发明的化合物。