[发明专利]一种以醋酸纤维素作为结晶拆分剂拆分尼莫地平的新方法

说明书

本发明公开一种以醋酸纤维素作为结晶拆分剂拆分尼莫地平的新方法。醋酸纤维素可以抑制S‑尼莫地平的结晶，使得R‑尼莫地平有效结晶析出。利用该方法，一次结晶可以得到对映体过量值(ee％)在69‑97％左右，产率最高可以达到9‑15％。该方法提供了醋酸纤维素这种原料广泛、合成简便、价格便宜的结晶拆分抑制剂，使得尼莫地平的分级结晶拆分过程变得更为简便和便宜，可以规模化拆分尼莫地平，具有工业应用价值。

技术领域

本发明属于结晶拆分技术领域，具体涉及一种以醋酸纤维素作为结晶拆分剂拆分尼莫地平的新方法，即，利用添加醋酸纤维素通过结晶手段获得光学纯尼莫地平的新方法。

背景技术

地平类药物是有效的钙离子通道抑制剂，可以减少钙离子进入心脏细胞，从而减少心脏细胞收缩，起到降压效果。地平类药物的构象和构型对降压活性影响较大，通常S-构型对映体降压活性远高于R-构型对映体。其中尼莫地平是典型的地平类药物，其化学合成没有立体选择性，并且尼莫地平结构呈中性，也很难通过非对映异构体盐拆分，所以目前尼莫地平仍以外消旋形式给药。也正因为无法获得光学纯尼莫地平，所以医学上对其两种构型药物的药理活性、药代动力学等研究仍然十分粗浅。因此，亟需研究获得单一构型地平类药物的方法。

目前而言，尼莫地平可以通过高效液相色谱(Ying Zhou,J.Pharm.Anal.,2,2012:48)和毛细管电泳(张宏福，高等学校化学学报,2014,35(7):1414)等色谱法进行拆分，但是，这些方法都成本较高，需要消耗大量溶剂，同时，也只能得到少量的对映体纯品。与上述方法相比，分级结晶具有操作简便，价格便宜，易于大规模工业化生产的优势(GanapathySubramanian,Chiral Separation Techniques,3^rd edition,Wiley,2007:59)。但是应用这种方法的前提条件是，待拆分底物是簇集晶体(conglomerates)，其次需要一种“量身定制”聚合物抑制剂。为满足“量身定制”的需求，其大多为合成聚合物，制备过程复杂、使用成本高。对于尼莫地平这类结构复杂、光学纯产物又难以获得的化合物，要想设计一种结构相似且具有光学活性的合成类抑制剂几乎难以实现。这都限制人们通过分级结晶的手段直接得到单一构型的尼莫地平。

发明内容

本发明的目的是针对尼莫地平拆分技术匮乏、拆分效率低，难以大量获得光学纯产物的问题，提供以醋酸纤维素为添加剂的结晶拆分新方法。利用多糖衍生物醋酸纤维素抑制S-对映体晶体的生长，使得R-对映体优先结晶析出。在单次析晶过程中可以以9-15％产率获得ee值为69-97％左右的R构型尼莫地平。该方法相较色谱法以及传统结晶手段而言，可以廉价高效地得到大量对映体纯品。

本发明所提供的通过分级结晶拆分尼莫地平的方法，包括下述步骤：

(1)在高于室温的温度下，将待拆分尼莫地平配制成饱和溶液，趁热过滤，冷却至室温，得到待拆分尼莫地平过饱和溶液(此时未有晶体析出)；

(2)将醋酸纤维素加入到待拆分尼莫地平过饱和溶液中，混合，分散均匀，加入R-尼莫地平的晶种，析晶；

(3)结晶一段时间后，过滤得到无色晶体即为R-尼莫地平，溶液为S-尼莫地平过量溶液。

上述方法步骤(1)中，所述高于室温的温度可为45℃～60℃，具体可为50℃、55℃或60℃；

配制待拆分尼莫地平饱和溶液所用溶剂可选自：丙酮、甲醇、乙醇、乙腈、乙酸乙酯、DMF、DMSO、二氯甲烷、氯仿和四氢呋喃中的至少一种；

所用溶剂不同，所得待拆分尼莫地平过饱和溶液中，尼莫地平的浓度也不同，

以丙酮为例，所述待拆分尼莫地平过饱和丙酮溶液中，尼莫地平浓度不低于333mg·mL^-1，不高于900mg·mL^-1，具体可为500mg·mL^-1；