[发明专利]一种肾移植抗感染药物剂量预测模型的构建方法

说明书

本发明提供一种肾移植抗感染药物剂量预测模型的构建方法。通过血药浓度分析，采用非线性混合效应模型、二房室模型和混合残差模型建立抗感染药物的群体药代动力学模型，计算相应模型药动学参数；基于自举法、可视化预测检验和归一化预测分布误差对得到的模型药动学参数进行相关假设检验及估计，完成稳定性和预测能力评价等步骤。本发明建立的肾移植患者人群药代动力学模型，实现了准确的对用药方案信息进行合理性判断，以期在预防和治疗感染过程中提供最优剂量的参考，以降低不良反应风险提高疗效，最终实现肾移植患者抗感染药物的个体化给药。

技术领域

本发明属于药物信息技术领域。更具体地，涉及一种肾移植抗感染药物剂量预测模型的构建方法，是一种肾移植抗感染药物个体化用药方案的剂量预测模型。

背景技术

中国目前的慢性肾脏病发病率为10.8％，其防治已成为一个全球面临的严峻公共卫生难题。肾脏移植是一种肾脏替代治疗的手段，肾移植可以明显提终末期肾病患者的生活水平。目前肾移植术后患者面临的主要问题有两个：排斥反应和感染。目前肾移植患者常用的抗感染药物包括万古霉素、达托霉素等。万古霉素的广泛使用导致了耐药性和万古霉素耐药金黄色葡萄球菌的出现，达托霉素是一种安全有效的治疗肾移植患者革兰氏阳性感染的药物，可作为万古霉素的替代药物来治疗这些感染。达托霉素为环脂类抗生素，通常用于革兰氏阳性感染包括复杂的皮肤和皮肤结构感染，右侧感染性心内膜炎、菌血症、脑膜炎、败血症、尿路感染，甚至对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)，耐万古霉素阳性菌(VRE)和抗肺炎链球菌均有效。临床上对达托霉素耐药的革兰氏阳性细菌并不常见，而达托霉素的肾毒性较低，因此对于肾功能低下的新近肾移植患者，达托霉素比万古霉素更适用。而在肾脏移植临床治疗过程中发现，不同的肾脏移植患者即使对于同一种药物治疗存在明显差异。

临床用药经历了经验用药阶段，循证用药阶段，到现在逐渐发展为个性化用药阶段。目前临床常规的药物治疗方法是基于同一疾病，采用同一种药物和同一剂量，根据预后疗效反应进一步做出调整。但是这种给药方案对于一部分肾脏移植患者却收效甚差，甚至还有患者会出现严重的不良反应。药物是把“双刃剑”，合理应用有效而安全的药物可以防治疾病，但如果用药失当，则可能会对人体造成伤害。据统计目前全球有1/3病人死于不合理用药，而不是疾病本身。

另外，现今的药物剂量的推荐主要基于医生个人经验和判断，缺少系统的全面的治疗指导系统，很难在临床大范围推广应用。因此，临床上越来越需要从肾脏移植患者的实际药物代谢能力和疾病状态出发来制定个体化的精准给药剂量的推荐，通过个体化的用药指导，降低肾脏移植患者不良事件发生的风险，提高有效性，以期达到“精准医疗”、“个性化用药”、“合理用药”的目标，更好的保障人民群众的身体健康与安全，提高医院合理用药的水平。

目前已有数个达托霉素模型发表，主要为接受持续肾脏替代治疗的危重病人和恶性血液病患者，但是迄今为止还没有肾移植人群药代动力学(PPK)研究。目前还不清楚发表的模型是否可以外推到肾移植患者身上。因此，研究达托霉素在肾移植患者体内的群体药代动力学模型具有重要意义。

发明内容

本发明的目的是提供一种肾移植抗感染药物剂量预测模型的构建方法，通过以下技术方案实现：

一种肾移植抗感染药物剂量预测模型的构建方法，通过血药浓度分析，采用非线性混合效应模型、二房室模型和混合残差模型建立抗感染药物的群体药代动力学模型，计算相应模型药动学参数；基于自举法、可视化预测检验和归一化预测分布误差对得到的模型药动学参数进行相关假设检验及估计，完成稳定性和预测能力评价等步骤。

具体地，所述肾移植抗感染药物剂量预测模型的构建方法，包括以下步骤：

S1.采集患者的临床信息及血浆样本，采用HPLC方法测定药物的血药浓度，得到目标药物的血药浓度数据；

S2.使用非线性混合效应模型程序(NONMEM)对血药浓度数据进行分析，采用一室模型或二室模型的一级消除动力学估算方法得到血药浓度的模拟数据，计算相应模型的药代动力学参数；