[发明专利]一种肾移植抗感染药物剂量预测模型的构建方法

权利要求书

1.一种肾移植抗感染药物给药剂量预测模型的构建方法，其特征在于，包括以下步骤：

S1. 采集患者的临床信息及血浆样本，经HPLC方法检测，得到目标药物的血药浓度数据；

S2. 使用非线性混合效应模型程序对血药浓度数据进行分析，采用一室模型或二室模型的一级消除动力学估算方法得到血药浓度的模拟数据，计算相应模型的药代动力学参数；

采用公式（1）来表示个体间变异（IIV）：

P_i = TV(P) × exp(η_i) （1）；

公式（1）中，TV(P)为药代动力学参数的典型值，η_i是指第i患者的药代动力学参数随机变量，正态分布的均值为零，方差ω²；

采用公式（2）、公式（3）或公式（4）表示原因不明的变异：

Y = IPRED + ε （2）；

Y = IPRED × exp(ε) （3）；

Y = IPRED × exp(ε₁) + ε₂ （4）；

公式（2）、（3）和（4）中，Y为观测值，IPRED为个体预测浓度，而ε是对称分布的变量，均值为零，而方差为σ²；

S3. 引入协变量，进行模型拟合，考察不同因素对药动学参数的影响，构建群体药动学模型；所述协变量包括连续协变量和分类协变量；所述连续协变量包括性别、年龄、身高、体重、身体质量指数、肾小球滤过率、血清肌酐、血尿素氮、葡萄糖、谷丙转氨酶、天冬氨酸转氨酶、白蛋白、球蛋白、总蛋白、总胆固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、白细胞、血红蛋白、红细胞比容和/或血小板；所述分类协变量包括性别、清除率和/或分布体积；

S4. 模型评价：通过诊断拟合优度曲线的可视化检验来评估最终模型的性能；使用非参数bootstrap评估模型的稳健性，在1000次重复的蒙特卡罗模拟的基础上，采用可视化检验来评估模型的预测性能；计算每个采样时间模拟数据分布的5%、50%和95%分位数，将模拟数据的百分位数与观测数据的相应百分位数进行比较；在蒙特卡罗 模拟的基础上，采用归一化预测分布误差评价模型的预测性能；

所述药物为达托霉素。

2.根据权利要求1所述的构建方法，其特征在于，步骤S1中，所述HPLC方法的色谱条件为：

色谱柱的规格为长度250 mm、内径4.6 mm、粒度3.5～5 μm；

采用A为(NH₄)₃PO₄溶液、B为乙腈的二元流动相体系，用体积分数为66%～70% A溶液作为流动相，进行等度洗脱；

流速：1.0～2.0 mL/min；

进样量20～30 μL；

柱温33～35℃；

检测波长214 nm。

3.根据权利要求2所述的构建方法，其特征在于，所述色谱柱采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充物的反相色谱柱。

4.根据权利要求2所述的构建方法，其特征在于，所述(NH₄)₃PO₄溶液浓度为20～24 mM，pH为3.3～3.4。

5.根据权利要求1所述的构建方法，其特征在于，步骤S1中，所述临床信息包括基本信息、疾病状态指标和肝肾功能指标。