[发明专利]基于基因检测与血栓弹力图结合预测氯吡格雷疗效及应用

说明书

本发明属于生物技术领域，提供基于基因检测与血栓弹力图结合预测氯吡格雷疗效及其应用，旨在提出在冠心病患者中采用CPY2C19基因多态性与血栓弹力图(Thrombelastograghy，TEG)检测结合预测氯吡格雷抗血小板疗效，可对高危患者、高密度脂蛋白水平降低或者基因测定为中代谢、慢代谢型的冠心病患者进行TEG的二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)抑制率结果确认。确保氯吡格雷的治疗疗效，减少急性心血管不良事件发生，提升临床药师参与个体化药物治疗的服务水平。

技术领域

本发明属于生物技术领域，具体涉及基于基因检测与血栓弹力图结合预测氯吡格雷疗效及应用，尤其是CYP2C19基因多态性结果在预测氯吡格雷抗血小板疗效中的应用。

背景技术

CYP2C19是CYP450家族中最重要的药物代谢酶之一，许多内源性底物、及临床大约2％的药物都由其催化代谢，研究发现CYP2C19可影响到氯吡格雷等许多药物的代谢。而其基因多态性是引起个体和种族间对同一药物表现出不同代谢能力的重要原因。

CYP2C19基因野生型为CYP2C19*1/*1型，中国人群较常见的等位基因是CYP2C19*2型、CYP2C19*3型和CYP2C19*17型，其中CYP2C19*2、CYP2C19*3型可引起CYP2C19基因编码的酶活性减弱，代谢底物的能力减弱，造成活性代谢产物不能生成，导致氯吡格雷抵抗，此基因型携带者称为弱代谢者。中国人群中弱代谢者99％为*2和*3型等位基因。CYP2C19基因编码的酶活性增强，此基因携带者称为强代谢者。因此，2010年美国FDA要求氯吡格雷说明书上建议使用该药前检测CYP2C19基因多态性。

氯吡格雷是目前临床应用最为广泛的抗血小板药物之一，其属于血小板膜表面ADP受体阻滞剂，是一种前体药物，代谢过程受到肝脏P450酶基因(如CYP2C19、CYP2C9、CYP3A4/5、2B6和1A2等)多态性的影响。研究显示，上述的多种基因多态性中，CYP2C19的基因多态性与氯吡格雷抵抗相关性最大。有些基因突变个体由于该药物无法代谢产生活性，而导致药物无效，严重危及患者的生命。因此，如何准确预测氯吡格雷抗血小板反应的差异，实现冠心病患者的个体化治疗，始终是临床药学领域研究的焦点和亟待解决的问题。

CYP2C19基因多态性在不同人种分布差异较大，CYP2C19*1、*2、*3和*17在不同人群所占比例稳定且较高。CYP2C19*2等位基因分布在黄种人、白种人和黑种人分别为：29％、12％和15％。CYP2C19酶存在多种突变等位基因，其中CYP2C19*1最常见，决定着药物的正常代谢；CYP2C19*2和CYP2C19*3是功能缺失等位基因，均能造成CYP2C19酶活性的降低或完全丧失，从而对经其代谢的药物疗效产生影响，检测这两个位点可覆盖99％以上的中国人群。

TEG方法于1948年由德国学者Harter发明，目前为临床围术期监测凝血功能最重要的指标。以其为主要监测手段的体外循环术中凝血功能监测方法已在50多个国家广泛使用。近来通过TEG技术评估抗血小板药物的效果也迅猛发展，在指导个体化抗血小板药物治疗中发挥了重要作用。

目前，临床上普遍采用的血小板聚集率检测仅对血小板功能粗略估计，但准确性差，且无法明确是否为氯吡格雷抵抗造成的血小板抑制异常，但是TEG能够不用特殊处理，动态监测整个凝血及纤溶过程，相比较其他传统的凝血检测方法，更加的快捷、简单化，且通过不同诱导途径可明确，缺点是价格稍贵。