[发明专利]具有抑制SIRT6去乙酰化活性的化合物、SIRT6抑制剂及其应用

说明书

本申请实施例公开了一种具有抑制SIRT6去乙酰化活性的化合物，所述化合物为式(1)所示的化合物或其药学上可接受的盐。本发明还提供应用该化合物获得的SIRT6别构抑制剂及该SIRT6别构抑制剂在制备癌症药物中的应用。

技术领域

本申请涉及药物化学技术领域，具体涉及一种具有抑制SIRT6去乙酰化活性的化合物、以及应用该化合物获得的SIRT6别构抑制剂及其在制备癌症药物中的应用。

背景技术

SIRT6作为组蛋白去乙酰化转移酶(Histone deacetylases，HDACs)第III家族(Sirtuin 1-7)中的重要一员，首次被报道于2000年，近年来得到了广泛的研究。随着研究的深入，SIRT6的诸多生理功能被发现，其除了具有NAD⁺依赖的组蛋白去乙酰化酶活性外，还具有单ADP核糖基转移酶及去脂肪酰化的功能。

人的全长的SIRT6由355个氨基酸组成，包含一个公认的s irtuins家族共有的催化中心和保守性较差的N端和C端。截短体SIRT(3-318)的晶体结构已经被解析出，该晶体结构表明，SIRT6含有一个双结构域结构，该结构由一个“罗斯曼折叠”(Rossmann fold)结构域和一个小的伸展开的Zn²⁺结合位点的结构域组成，且这两个结构域的连接处并无螺旋结构；除此之外，SIRT6的NAD⁺结合结构域是由一个牢固的螺旋结构组成，SIRT6的这些结构特点和s irtuins家族的其它成员是不同的。

已有研究表明，SIRT6活性受多种因素调控，主要通过催化细胞内相关蛋白进行去乙酰化作用，主要参与DNA修复、炎症以及葡萄糖和脂质代谢等生命活动，与糖尿病、癌症、衰老等疾病密切相关。其中SIRT6在癌症发生发展中的作用机制错综复杂。

SIRT6在不同的肿瘤背景下，可能发挥抑癌或致癌的双重作用。在大多数情况下，SIRT6扮演着抑癌基因的角色，例如非小细胞肺癌、卵巢癌等。与此相反的是，亦有大量研究表明，SIRT6在多种癌症类型中发挥致癌作用。研究显示，SIRT6在乳腺癌细胞、视网膜母细胞瘤细胞、扁平上皮癌细胞、胰腺癌细胞、卵巢癌细胞、白血病细胞中表达是显著上调的。通过SIRT6活性抑制探索其在肿瘤发生发展过程中的功能与机制，不仅为SIRT6作为肿瘤干预的新靶标提供确证，而且SIRT6功能的研究将为相关疾病的治疗提供新思路。

目前尚未有SIRT6高效高选择性抑制剂报道，制约了将其作为靶标通过化学干预进行的功能研究，针对SIRT6为药物靶标的抗肿瘤的研究仍然相当有限且停留在比较初级的阶段。通过底物竞争性难以对SIRT6的进行高选择性抑制，变构调节剂通过靶向于不保守的变构位点，适于对蛋白家族中亚型成员的进行区分，有望实现SIRT6高效高选择性抑制。

发明内容

本申请提供一种具有抑制SIRT6去乙酰化活性的化合物、以及应用该化合物获得的SIRT6别构抑制剂及其在制备癌症药物中的应用，为开展SIRT6相关的化学生物研究并探索SIRT6在疾病中的治疗作用奠定基础。

本申请提供一种化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式(1)所示的结构：

其中，R为C6-C20的芳香基团或含有取代基的C6-C20芳香基团，其结构特征包括由氨基取代的1,2,5-恶二唑(呋咱环)与三氮唑连接，三氮唑与Ar环以亚乙基甲酰肼肼结构相连接。

可选的，在本申请的一些实施例中，所述芳香基团为苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、萘基、噁唑基、异噁唑基、三氮唑基、四氮唑基、吡喃基、嘧啶基、或异噻唑基。

可选的，在本申请的一些实施例中，所述芳香基团中至少一个位点的氢原子被取代基取代。