[发明专利]一种基于NQO1调控的嵌合体分子及其应用

说明书

本发明涉及一种基于NQO1调控的嵌合体分子及其应用，该嵌合体分子由目标蛋白的配体、连接基团、E3连接酶的配体以及NQO1直接或间接调控的基团连接而成的化合物。本发明通过连入NQO1直接或间接调控的基团，组成了新型的PROTAC分子，其在NQO1表达水平较低的细胞中，无法降解靶蛋白；而在NQO1过表达时恢复降解蛋白的活性。因此，该嵌合体分子可以选择性地在NQO1表达较多的肿瘤细胞中高效地降解蛋白，降低对正常细胞的毒副作用，具有潜在的临床应用前景。

技术领域

本发明涉及生物化学技术领域，具体涉及一种基于NQO1调控的蛋白质降解靶向嵌合体分子及其应用。

背景技术

许多疾病的发生发展与蛋白质异常表达密切相关，如癌症、神经退行性疾病等。所以实现疾病细胞中过表达蛋白的降解而不是直接抑制蛋白质活性是一种新的疾病治疗策略。近年来，由Craig M.Crew等人发展的蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)技术已成为一个新的蛋白质降解的技术。PROTAC是一种具有双功能的杂合小分子，通过合适柔性链将靶蛋白配体和E3泛素连接酶配体连接，促使靶蛋白与E3泛素连接酶形成三元复合物，从而使靶蛋白接近泛素化系统，实现靶蛋白的泛素化，最终导致靶蛋白被蛋白酶体降解。

不同于传统的小分子药物占据活性位点的模式，PROTAC可以通过降解整个蛋白来清除激酶的酶活及非酶活功能，所以PROTAC在克服耐药性及“不可成药”靶点方面具有巨大潜力。此外，PROTAC降解蛋白具有催化性，在引发靶蛋白泛素化后，即可从复合物中解离，并进入下一轮的催化循环，因此，PROTAC可以在非常低的计量下发挥作用。这种技术已经用于多种类型的蛋白降解，包括BRD4蛋白、CDK9蛋白以及EGFR蛋白等。

但是，PROTAC的催化特性导致蛋白不受控制的降解，从而引起全身的毒性问题，限制了PROTAC在临床中的应用。为了使得PROTAC能够特异性地在病变细胞中降解蛋白进而降低毒性，近期，通过光调控PROTAC分子降解蛋白的能力的文章相继被报道，用于精准的调控蛋白的降解。但是由于光穿透组织的能力有限，无法在生物体中得到真正的应用。因此，发展更为合适的精准调控蛋白降解的方法是有必要的。

发明内容

本发明的目的在于提供一种基于NQO1调控的蛋白质降解靶向嵌合体分子及其应用。该嵌合体分子能够通过不同细胞中NQO1含量的差异实现细胞选择性的靶蛋白降解，从而在肿瘤细胞中高效地降解蛋白，并且减少对正常细胞的毒副作用。

为此，本发明的第一方面提供了一种可响应NQO1的化合物，其为式I所示的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐：

X-L-Y-Z

式I：

其中，X为目标蛋白的配体，Y为E3连接酶的配体，L为连接X和Y的链，所述化合物响应NQO1的方式是以Z被取代为H的方式。

所述响应NQO1包括直接响应或间接响应；直接响应是指所述化合物与NQO1发生反应，从而使Z被取代为H；间接响应是指所述化合物与NQO1催化反应的产物(如ROS、氢醌)发生反应，从而使Z被取代为H。即，Z为当所述化合物响应NQO1时Z本身被取代为H的基团。

进一步，所述化合物中，Z的结构式为

或者，Z具有以下官能团：

进一步，所述化合物中，Y的结构式为：

其中，-NH-与L相连，Ph-与L相连，-O-与Z相连。

进一步，所述化合物的结构式为：

其中，X为目标蛋白的配体，L为链，所述化合物响应NQO1的方式是以Z被取代为H的方式。