[发明专利]一种β-2-脱氧糖、2-脱氧-2-叠氮糖和葡萄糖苷键立体选择性合成的方法

说明书

本发明公开了一种β‑2‑脱氧糖、2‑脱氧‑2‑叠氮糖或葡萄糖苷键立体选择性合成的方法。该方法利用糖基给体上的2‑二苯基乙酰膦基(DPPA)，通过磷氧与糖基受体的羟基之间形成氢键作用，从而形成具有高度面选择性的糖苷键。该方法可以高效控制糖苷化反应的立体选择性，尤其是在合成具有挑战性的β构型的2‑脱氧糖和2‑脱氧‑2‑叠氮糖糖苷上，表现出了巨大的优势。该方法底物适用范围广，操作方便，适合合成多种具有生物活性的糖类分子。DPPA基团能在Ni(OTf)₂的温和催化作用下实现化学选择性脱除，从而为进一步合成糖醛酸或者高脱氧糖提供可能。

技术领域

本发明涉及化学合成技术领域，更具体的说是涉及一种β-2-脱氧糖、2-脱氧-2-叠氮糖和葡萄糖苷键立体选择性合成的方法。

背景技术

β-2-脱氧糖、2-脱氧-2-氨基糖，其广泛存在于自然界，或药物分子中是构成各种抗生素 (大环内酯类、蒽环类、红霉素和烯二炔类)以及强心苷、C21甾体皂苷、透明质酸等糖类化合物的重要结构单元。由于该类化合物具有众多的药理活性，因此，高效合成β-2-脱氧糖、2- 脱氧-2-氨基糖对新药开发具有重大的指导意义。

由于糖环上2位缺少邻基参与基团，糖苷键构型主要是由异头物效应控制，主要得要热力学稳定的α异构体。此外糖环上2位缺少吸电子基团，异头碳电子云密度较高，使2-脱氧糖苷键不稳定，对酸敏感，容易水解或异头位异构化从而需要在温和的条件下进行糖苷化和脱除保护基操作。尽管2-脱氧-2-氨基糖的合成可以使用Phth保护基，但该保护基较为敏感，对其它一些保护不兼容。对于β-2-脱氧糖合成方法主要有SN2或类似SN2反应，I₂氧化活化以及糖的构像控制等方法。但这些方法大都操作复杂，条件剧烈或者底物适用性较差等。

氢键介导的分子内苷元递送，能巧妙的避开糖环上2位缺少邻基参与基团的缺点，可以获得优秀的面选择性。

发明内容

针对现有技术存在的上述不足，本发明的目的在于提供一种β-2-脱氧糖、2-脱氧-2-叠氮糖和葡萄糖苷键立体选择性合成的方法，解决现有方法对该类糖苷键立体选择性差和底物适用性不佳等问题。

为了达到上述目的，本发明采用如下技术方案：一种β-2-脱氧糖、2-脱氧-2-叠氮糖或葡萄糖苷键立体选择性合成的方法，将糖基给体、糖基受体及新鲜活化的分子筛加入有机溶剂中常温搅拌0.5～1.5h，然后在将反应体系置于相应温度下，加入催化剂反应完全为止；反应完全后用三乙胺淬灭，经过滤和真空浓缩，柱层析后即得到相应的糖苷；其反应通式如下：

其中，X选自H、N₃或OBn；m为1或0；Y为C或C＝O；n为1、2或3；yy为1或2。

在本发明的一些实施例中，糖基给体为吡喃型糖类或呋喃型糖类的葡萄糖、半乳糖、甘露糖、叠氮糖或2-去氧糖(X＝H,N₃ or OBn)。

在本发明的一些实施例中，糖基给体保护基(PG)为苄基(Bn)、对甲氧基苄基(PMB)、乙酰基(Ac)、烯丙基(All)或叔丁基二甲基硅醚(TBS)的任意一种或两种，优选为苄基。

在本发明的一些实施例中，糖基给体的离去基团(Le)为N-苯基-三氟乙酰亚胺酯、三氯乙酰亚胺酯、硫苷(CAS号：1384270-00-1)或邻炔基苯甲酸酯中的一种，优选为N-苯基-三氟乙酰亚胺酯或三氯乙酰亚胺酯。

在本发明的一些实施例中，反应中催化剂为TMSOTf、TBSOTf、TfOH、BF₃·Et₂O或PPh₃AuNTf₂中的一种，优选为TMSOTf或TBSOTf。

在本发明的一些实施例中，反应溶剂为二氯甲烷、甲苯、三氟甲苯、氯苯、乙醚或乙腈中的一种，优选为三氟甲苯或氯苯。

在本发明的一些实施例中，温度为-78℃～25℃，优选为-25℃～25℃。

在本发明的一些实施例中，分子筛为MS、MS或MS。