[发明专利]一种地佐辛的制备方法

说明书

本发明提供了一种地佐辛的制备方法。本发明的方法中所用到的碱是一些廉价易得的碱，温和安全，避免强腐蚀性。本发明采用在特定的相转移催化剂存在下，在碱金属碳酸盐水溶液中，选择特定的拆分过程，和/或在还原酮肟的步骤中选择特定的催化剂。采用的催化剂产率高，杂质少，方便套用，经济，适合工业化生产。此外，采用的手性拆分剂拆分效率高，经济实惠，价格低廉，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于有机化学合成领域，具体涉及一种地佐辛的制备方法。

背景技术

地佐辛，学名为[5R-(5α，11α，13S*)]-13-氨基-5，6，7，8，9，10，11，12- 八氢-5-甲基-5，11-亚甲基苯并环癸烯-3-酚，属于一种典型的阿片生物碱类镇痛药，由阿斯利康公司开发。该类药物通过激动阿片受体而发挥作用。地佐辛镇痛作用强于喷他佐辛，为κ受体激动剂和μ受体拮抗剂。地佐辛成瘾性小，适用于治疗手术后中等至剧烈疼痛、内脏绞痛及晚期癌症患者的疼痛。由于地佐辛具有良好的耐受性和安全性，市场医疗机构认可度不断提高，因此临床需求也不断增大，有望成为市场前景良好的阿片生物碱类镇痛药。

目前公开的文献中，地佐辛的合成步骤较多，操作比较繁琐，合成周期较长，部分反应条件苛刻，个别反应的安全性不高，因而原料和制剂的成本都较高，从而导致患者的用药成本偏高。为了提供温和的反应条件，提高工艺的安全性，降低地佐辛的原料成本，为患者提供质优价廉的产品，发明人对其合成工艺进行了深入探索，设计和发现了一条地佐辛的高效合成方法。

1-(5-溴戊基)-7-甲氧基-1-甲基-四氢萘酮是合成地佐辛的重要中间体。目前相关的地佐辛合成工艺(US4001331)存在操作比较繁琐，所使用的一些原料价格比较昂贵，以7-甲氧基-1-甲基-2-四氢萘酮为起始原料，采用1，5-二氯戊烷为烷基化剂，氢化钠为碱，反应生成1-(5- 溴戊基)-7-甲氧基-1-甲基-四氢萘酮。氢化钠价格昂贵，而且化学性质非常活泼，易与空气和溶剂中的水剧烈反应，对氢化钠的运输存储条件和反应体系要求较为严苛。同时，氢化钠反应较为剧烈，生产过程中反应控制难度较高。

专利CN102503840B中，公开了一种地佐辛的制备方法。在羰基的α碳烷基化的过程中，用到了氢氧化钠溶液。氢氧化钠溶液腐蚀性较强，不够温和，且成本较高，不适用于大规模生产，且收率较低。此外，在外消旋中间体的拆分过程中，手性化合物拆分效率不高，拆分试剂较贵。在还原酮肟的步骤，本发明人发现雷尼镍催化剂吸氢速率没有钯碳好，反应的收率也不及钯碳，并且有毒。此外使用雷尼镍容易着火，且不能套用，不满足经济、环保、安全、高效的要求。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的不足之处，提供一种新的经过改良的地佐辛制备方法。

本发明的技术方案是一种地佐辛的制备方法，包含如下反应步骤：

(1)以结构式I所示的化合物7-甲氧基-3，4-二氢-1-萘酮为起始原料，反应制备得到结构式II所示的中间体，反应式如下：

(2)用步骤(1)中制得的中间体II反应制备得到结构式III所示的中间体，反应式如下：

(3)用步骤(2)中制得的中间体III反应制备得到结构式IV所示的中间体，反应式如下：

(4)用步骤(3)中制得的中间体IV反应制备得到结构式V所示的中间体，反应式如下：

(5)用步骤(4)中制得的中间体V反应制备得到结构式VI所示的中间体，反应式如下：

(6)用步骤(5)中制得的中间体VI反应制备得到结构式VII所示的中间体，反应式如下：