[发明专利]一种包含有吲哚骨架的螺环的手性吲哚啉酮的合成方法

说明书

本发明提供一种包含有吲哚骨架的螺环的手性吲哚啉酮的合成方法，其用到的催化剂是手性磷酸。通过该方法可以得到含有吲哚骨架的螺环的吲哚啉酮(对映体过量可达99％)。本发明操作简单易行，催化剂商业可得，对映选择性和产率好，具有潜在的应用价值。

技术领域

本发明属于不对称催化合成领域，涉及一种以靛红和2-(2-吲哚)苯胺衍生物为反应底物，以手性磷酸为催化剂，不对称合成含有吲哚骨架的螺环的吲哚啉酮的方法。

技术背景

吲哚类生物碱具有迷人的化学结构和广谱的生物活性。不对称催化不对称Pictet-Spengler反应提供了一条简单高效的方法合成此类对映体纯的化合物。目前，文献中报道较多的是使用吲哚乙胺及其衍生物，通过Pictet-Spengler反应完成吲哚C-3位的官能化构建立体中心。相比之下，通过Pictet-Spengler反应完成吲哚C-2位的官能化报道相对较少。而通过这样的反应，高对映选择性构建季碳的立体中心，则只有一篇成功的报道，用于合成手性七元环的苯并氮杂吲哚(Li,X.；Chen,D.；Gu,H.；Lin,X.Chem.Commun.2014,50,7538.)。Jacobsen和You报道此类反应，但ee值相对较低(1Lee,Y.；Klausen,R.S.；Jacobsen,E.N.Org.Lett.2011,13,5564；Wang,S.-G.；Zhang,W.；You,S.-L.Org.Lett.2013,15,1488.)。

发明内容

本发明的目的是提供一种以靛红和2-(2-吲哚)苯胺衍生物为反应底物，以手性磷酸为催化剂，不对称合成含有吲哚骨架的螺环的吲哚啉酮的方法。

本发明原料易得，操作简便实用，对映选择性高，产率好，且反应环境友好等优点。

为实现上述目的，本发明的技术方案如下：

本发明提供一种合成含有吲哚骨架的螺环的手性吲哚啉酮的方法，其特征在于，所述反应以靛红和2-(2-吲哚)苯胺衍生物为反应底物，以手性磷酸为催化剂，不对称合成含有吲哚骨架的螺环的吲哚啉酮，反应式如下：

式中：

Ar¹,Ar²,Ar³为苯基含有取代基的苯环，所述的取代基为卤素，烷氧基或C₁-C₂₀的烷基中的至少一种；

R为烷基或芳甲基，包括苄基，萘甲基，4-甲基苄基，4-甲氧基苄基，二苯甲基等等，优选为4-甲基苄基；

温度：-20-30℃；

时间：1-120小时；

CPA为手性磷酸。

基于以上技术方案，优选的，所述方法的反应步骤为：

在氮气保护下，将2-(2-吲哚)苯胺衍生物、靛红、催化剂手性磷酸和有机溶剂混合，于-20-30℃搅拌反应1-120h，直接旋干溶剂，柱层析得到相应的手性缩酮胺化合物；所述2-(2-吲哚)苯胺衍生物、靛红、催化剂的摩尔比(0.01-0.1):(1～2):(1～2)，优选为(1～2):1:0.05，更优选为(1～1.5):1:0.05，进一步优选为1:1.5:0.05。

基于以上技术方案，优选的，所述催化剂、靛红、2-(2-吲哚)苯胺衍生物和有机溶剂的比例为0.01-0.1mmol:1～2mmol:1～2mmol:1-50ml，优选为0.05mmol:1mmol:1.5mmol:10ml。

基于以上技术方案，优选的，所述反应中还可以加入分子筛或无水硫酸钠，分子筛或无水硫酸钠与靛红的比例为0.1-2g：1mmol，无水硫酸钠的作用是除去反应中的水，优选为0.5g:1mmol。