[发明专利]一种高纯度富马酸沃诺拉赞的制备方法

说明书

本发明公开了一种高纯度富马酸沃诺拉赞的制备方法，包括以下步骤：步骤1：制备5‑(2‑氟苯基)‑1‑(吡啶‑3‑磺酰基)吡咯‑3‑甲醛；步骤2：利用5‑(2‑氟苯基)‑1‑(吡啶‑3‑磺酰基)吡咯‑3‑甲醛溶制备富马酸沃诺拉赞粗品；步骤3：将富马酸沃诺拉赞粗品和异丙醇和二氯甲烷＝2：1(v/v)的混合溶剂加入到反应箱内，加入活性炭，加热回流1小时，趁热过滤掉活性炭，搅拌12小时，析出结晶，抽滤后得到结晶，用异丙醇洗涤两次，干燥后即得富马酸沃诺拉赞纯品。

技术领域

本发明属于药物化合物技术领域，尤其是涉及一种高纯度富马酸沃诺拉赞的制备方法。

背景技术

富马酸沃诺拉赞，化学结构如下：

英文名:Vonoprazan fumarate(TAK-438)

化学名：5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲胺富马酸盐该药属于钾离子竞争性酸阻滞剂(Potass ium-compet it ive acid b locker,P-CAB)的新一类抑制剂，具有强劲、持久的胃酸分泌抑制作用，同时，在胃壁细胞胃酸分泌的最后一步中，通过抑制K对H,K—ATP酶(质子泵)的结合作用，对胃酸分泌也具有提前终止作用。

该药为日本武田公司开发，用于糜烂性食管炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、幽门螺杆菌根除等。

现有技术中制备得到的富马酸沃诺拉赞纯度不高，其中的杂质包括N，N-二甲基乙酰胺，5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛以及吡啶-3-磺酰氯，特别是5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛和吡啶-3-磺酰氯的含量偏高，并且难以去除，影响了产品的质量，为达到更高标准要求，本发明进行了方法上的改进。

发明内容

本发明为了克服现有技术的不足，提供一种高纯度富马酸沃诺拉赞的制备方法。

为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：一种高纯度富马酸沃诺拉赞的制备方法，包括以下步骤：

步骤1

将5-(2-氟苯基)吡咯-3-甲醛，4-二甲氨基吡啶、三乙胺和乙腈加入反应器，室温搅拌；加入溶于乙腈的吡啶-3-磺酰氯；加热到45℃反应；冷却至室温，加入水，用盐酸将反应液的ph值调节到4-5，室温搅拌半小时；冷却至0-5℃搅拌1小时；过滤，滤饼用乙腈：水洗涤，再用水洗涤，干燥得到5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)吡咯-3-甲醛；

步骤2

将5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)吡咯-3-甲醛溶于甲醇；室温下搅拌，将溶于甲醇的甲胺溶液加入反应体系，室温搅拌1小时；将氰基硼氢化钠加入，室温搅拌2小时；加入盐酸搅拌；用碱调节PH到9-10；加入乙酸乙酯，搅拌分层；分出水相，加乙酸乙酯搅拌分层；合并有机相，加饱和食盐水搅拌分层；有机相旋干，再加入乙酸乙酯旋干带水2次；剩余物加入无水乙醇，加热至45℃；将富马酸加入，45℃搅拌1小时；降至室温搅拌2小时，析晶；过滤，滤饼用无水乙醇淋洗，真空干燥得到富马酸沃诺拉赞粗品；

步骤3

将富马酸沃诺拉赞粗品和异丙醇和二氯甲烷＝2：1(v/v)的混合溶剂加入到反应箱内，加入活性炭，加热回流1小时，趁热过滤掉活性炭，搅拌12小时，析出结晶，抽滤后得到结晶，用异丙醇洗涤两次，干燥后即得富马酸沃诺拉赞纯品；