[发明专利]三环异恶唑类化合物及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种三环异恶唑类化合物及其药学上可接受的盐，结构如通式I所示：其中，A为噻吩基、呋喃基、苯基、吡啶基；Rsubgt;1/subgt;为氢、卤素、胺基、取代氨基、硝基、酰胺基、取代酰胺基、氰基、低级烷基、烷氧基；Rsubgt;2/subgt;为烷基、烷氧基、烷氧基烷基、取代或未取代的芳香基、取代或未取代的杂环基；Rsubgt;3/subgt;为羰基或羟基；X为碳原子或氧原子；X为碳原子时，上面连接取代基Rsubgt;4/subgt;，Rsubgt;4/subgt;为羰基或羟基。本发明还提供了三环异恶唑类化合物的制备方法和用途，即可以作为抗真菌小分子抑制剂。体外抗真菌活性实验结果显示，本发明的通式I所示化合物的大部分表现出良好的抗真菌活性，尤其是对新生隐球菌的抗真菌活性要明显优于阳性药氟康唑，可以用于制备抗真菌药物。

本申请是2018年10月17日提交的、申请号为201811207742.6、发明名称为“三环异恶唑类化合物及其制备方法与应用”的专利申请的分案申请。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一类具有抗真菌活性的三环异恶唑类化合物及其制备方法与应用，可用于治疗真菌感染类疾病。

背景技术

近年来，深部真菌感染已经成为免疫缺陷人群发病和死亡的一个重要原因，并且呈持续增多趋势。但是，目前仍然缺乏能够有效针对这些真菌病原体的抗真菌药物。白念珠菌(Candida albicans)、新生隐球菌(Cryptococcus neoformans)和烟曲霉菌(Aspergillus fumigates)是目前发病率和死亡率最高的三大致病真菌。

目前，临床上只有以下几类药物用于治疗深部真菌感染：多烯类(两性霉素B)、核酸类(5-氟胞嘧啶)和唑类药物(如氟康唑(FLC)、伊曲康唑等)。尽管上述药物使得真菌感染从预防到治疗都取得了很大进展，但深部真菌感染的治疗，尤其是难治性真菌病(如隐球菌脑膜炎)仍然存在很大的困难。两性霉素B至今仍为中枢神经系统隐球菌病的首选药物之一，但毒副作用严重；5-氟胞嘧啶单独使用极易产生耐药，多与两性霉素B联合应用，且对肝、肾、造血系统均有损害；氟康唑虽副作用较轻，但单独使用治疗隐球菌脑膜炎疗效并不理想，且耐药性日趋严重，进一步降低了疗效；伊曲康唑药代动力学性质不佳，多与两性霉素B合用或作为维持治疗用药；而棘白菌素类抗真菌药物则对隐球菌无效。近期的流行病学数据表明，每年全世界有多达200000例隐球菌性脑膜炎病例发生，并导致180000人死亡。目前在全球范围内，开发新的治疗深部真菌感染(特别是隐球菌性脑膜炎)的方法是医学真菌学领域最迫切的临床需求之一。

专利ZL201510372726.2(CN105001235A)公开了一类取代噻吩并苯醌并异噁唑类化合物，但上述化合物抑菌效果有限、构效关系不明确，且无动物体内抗真菌效果。

因此，研发全新结构类型、作用机制和抗耐药的抗深部真菌感染药物十分重要。

发明内容

本发明的第一目的是提供一类对真菌具有高抑制活性、且对动物模型有效的三环异恶唑类化合物，可以用作选择性小分子抑制剂。

本发明的第二目的是提供一种所述三环异恶唑类化合物的制备方法。

本发明的第三目的是提供一种所述三环异恶唑类化合物在制备抗真菌药物中的应用。

为了实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：

本发明的第一个方面提供了一种三环异恶唑类化合物及其药学上可接受的盐，结构如通式I所示：

其中，A为噻吩基、呋喃基、苯基、吡啶基等；

R₁为氢、卤素、胺基、取代氨基、硝基、酰胺基、取代酰胺基、氰基、低级烷基、烷氧基等；

R₂为烷基、烷氧基、烷氧基烷基、取代或未取代的芳香基、取代或未取代的杂环基等；