[发明专利]碘美普尔杂质的制备方法

说明书

本发明涉及一种式(1)N,N′‑二(2，3‑二羟丙基)‑5‑[(羟乙酰基)‑甲胺基]‑2,4,6‑三碘‑1,3‑苯二甲酰胺(碘美普尔)杂质成分N,N′‑二(2，3‑二羟丙基)‑5‑[(羟乙酰基)‑甲胺基]‑2,4‑二碘‑1,3‑苯二甲酰胺(碘美普尔二碘杂质)的制备方法。通过对碘美普尔二碘杂质的制备，为碘美普尔二碘杂质的定性及定量分析提供标准品，从而提高碘美普尔的产品质量，对保障碘美普尔的产品质量具有重要指导意义，为碘美普尔的安全用药提供指导意义。

技术领域

本发明属于药物化学领域，更具体地说是涉及一种N,N′-二(2,3-二羟丙基)-5-[(羟乙酰基)-甲胺基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺(碘美普尔)制备过程中的杂质N,N′-二(2,3-二羟丙基)-5-[(羟乙酰基)-甲胺基]-2,4-二碘-1,3-苯二甲酰胺的制备方法。

背景技术

X-CT造影剂是无菌的不透射线的含碘溶液，用于促进各种身体结构的诊断成像。它们分为离子型和非离子型以及单体和二聚体类型。

碘美普尔是一种非离子型单体造影剂，其碘浓度范围广泛(150至400mg/mL；称为碘美普尔150至400)，可用于多种诊断程序。碘美普尔具有低化学毒性和高水溶性。它的渗透压和粘度也比其他非离子型造影剂低，并且是第一种不用乙二胺四乙酸(EDTA)配制的造影剂。所有这些因素降低了其引起不良事件的可能性。

碘美普尔的诊断功效与其他非离子型造影剂相似，碘美普尔的不良反应也与其他非离子型造影剂相似，大多数不良反应的程度为轻度至中度。它通常对血压或心脏指数无临床显著影响，不易引起血栓形成作用，并且基本上不影响红细胞的形状或流变性。

碘美普尔引起的不良反应除了与其本身的药理活性有关外，与碘美普尔中存在的杂质也有很大关系。所以规范地对其进行杂质的研究，并将杂质控制在一个安全、合理的限度范围之内，将直接关系到碘美普尔的质量及安全性。

基于此，对碘美普尔中的杂质进行合成与分析就具有重大意义。杂质对照品可以用于碘美普尔生产中杂质的定性及定量分析，从而可以提高碘美普尔的质量标准，为患者安全用药提供重要的指导意义。

通过对碘美普尔合成工艺的分析，碘美普尔二碘杂质(式1)是一种潜在碘美普尔工艺杂质，其形成途径可分为两种：1)原料中引入的二碘杂质进行后续反应产生的相应杂质；2)反应过程中因局部温度过高或者过碱引起脱碘现象。截止目前，碘美普尔二碘杂质尚未在市场上销售，只有少量文献报道了相应的合成方法，但仍存在诸如选择性差、分离困难、产率低等缺点。

基于上述原因，探索高效、温和、简便的合成碘美普尔二碘杂质的方法仍具有重要的意义，这也正是本发明得以完成的基础和动力所在。

发明内容

有鉴于此，为了解决现有合成技术中的诸多不足，本发明人对(式1)化合物的化学合成方法进行了深入研究，在付出大量创造性劳动后，提供了一种简便高效地制备N,N′-二(2,3-二羟丙基)-5-[(羟乙酰基)-甲胺基]-2,4-二碘-1,3-苯二甲酰胺的方法，HPLC纯度可达99％以上。

本发明所述的式(1)化合物为N,N′-二(2,3-二羟丙基)-5-[(羟乙酰基)-甲胺基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺的杂质成分。

本发明为实现上述目的，采用以下技术方案实现：

本发明的合成路线如下所示：