[发明专利]一种模拟体内微生物-肠-脑轴信号传导过程的仿生微流控芯片

说明书

一种模拟体内微生物‑肠‑脑轴信号传导过程的仿生微流控芯片，所述微流控芯片主要由顶层芯片、纳米多孔膜、微米多孔膜和底层芯片组成。所述芯片包括肠道单元、血脑屏障的流入和外排单元以及大脑单元，芯片上接种有肠道微生物和多种人体细胞，可以模拟体内微生物‑肠‑脑轴的代谢、免疫和激素等信号传导过程，可以用于开展肠道菌群与中枢神经系统作用的分子机制研究以及精神药物和精神益生菌的筛选和评价研究。本发明将肠道微生物、肠道单元、血脑屏障和大脑单元有机的整合在一个芯片上，构建了一个能够模拟体内MGB轴信号传导过程的体系，解决了以往芯片功能单一化的问题，引入肠道微生物使所述芯片更接近体内真实微环境，更容易在中枢神经系统疾病领域发现新的疗法并推动个性化医学的发展。

技术领域

本发明涉及将微流控芯片技术应用到体内组织工程的模拟与应用领域，具体地，本发明涉及一种模拟体内微生物-肠-脑轴信号传导过程的仿生微流控芯片及其应用。

背景技术

人们很早就已认识到大脑与肠道之间的双向通讯(称为肠-脑轴)：大脑通过运动性调节，即分泌、吸收来自血流的代谢物质来调节胃肠道；同时，肠道也会影响大脑的功能和行为。近年来，随着研究发现肠道微生物与大脑之间也存在双向相互作用，肠-脑轴便发展为微生物-肠-脑(MGB)轴。MGB轴是肠道微生物与大脑之间发生信号传导的关键双向通讯路径，肠道微生物可经由神经、免疫、激素、代谢等信号传导途径在MGB轴作用下影响中枢神经系统(CNS)，一方面，肠道微生物不仅可以产生生物活性肽，包括神经递质(包括多巴胺、γ-氨基丁酸、乙酰胆碱等)、次级胆汁酸、短链脂肪酸(SCFAs)、脂多糖、脑源性神经营养因子和肠激素等，这些代谢产物不仅可以直接与神经系统相互作用，激活交感神经元，还可以通过血脑屏障(BBB)影响CNS。另一方面，肠道微生物可以直接影响免疫系统，这是肠道菌群与神经系统之间沟通的关键途径。肠道菌群失衡，肠道通透性增加，肠道微生物刺激免疫机制或Toll样受体介导免疫产生细胞因子，经由血液循环扩散和血脑屏障对CNS产生影响。相反，大脑亦可以通过神经-免疫-内分泌等信号传导途径调控MGB轴进而影响肠道微生物。但是，在健康和疾病期间，MGB轴复杂的双向信号传导机制还未被完全理解，特别是肠道菌群与中枢神经系统疾病的因果关系还有待于进一步研究。

同时，MGB轴(特别是肠道微生物)已成为有效预防和治疗中枢神经系统疾病的潜在靶标，挖掘肠道微生物组中潜在的精神药物可能为开发新的干预措施提供方向。围绕着MGB轴，研究人员目前正在研发一种新型的精神药物，即精神益生菌(Psychobiotic)，定义为“一种活生物体，如果流入足够量，可以为患有精神病的患者带来健康益处。”此后，Psychobiotic又被扩展为“任何通过细菌介导的对大脑有益的外源性影响”，包括一系列可以影响MGB轴的物质，如益生菌，益生元，合生元和后生元等。考虑到肠道菌群在体内的巨大作用，最近的多项研究也表明，在任何有关体内药物作用机理包括有益作用或不利作用的研究中都必须考虑肠道菌群。在大多数情况下，我们可以利用肠道菌群提供新的治疗选择，而在其他情况下，例如在抗精神病药中，这些药物可能通过激活MGB轴信号发挥其不利作用。由此可见，构建MGB轴体外模型，对于研究肠道微生物与CNS作用的分子机制、肠道菌群与CNS疾病的因果关系以及基于MGB轴发挥作用的精神药物和精神益生菌的评价和筛选研究等起着至关重要的作用。

顾名思义，MGB轴体外模型包括肠道单元、血脑屏障单元和大脑单元。虽然，现有的体外仿生芯片，已经包括可模拟肠道微生物与肠上皮细胞之间的相互作用的肠道芯片、可模拟体内代谢过程的神经-血管单元(NVU)芯片(包括血脑屏障和大脑单元)，但还未见有通过血液循环系统将肠道、血脑屏障和大脑单元有机结合起来的，可模拟体内MGB轴信号传导过程的仿生微流控芯片。