[发明专利]一种吉西他滨中间体的母液回收方法

说明书

本发明提供了一种吉西他滨中间体的母液回收方法，涉及提纯技术领域。本发明提供的吉西他滨中间体的母液回收方法，包括以下步骤：将含有化合物5和化合物10的结晶母液进行酸解，得到化合物3和化合物9的混合物；将所述化合物3和化合物9的混合物与苯胺混合，进行脱水反应，得到席夫碱12和化合物9的混合物；将所述席夫碱12和化合物9的混合物进行分离，得到高纯度席夫碱12；将所述高纯度席夫碱12进行水解，得到化合物3；将所述化合物3与甲磺酰氯混合，进行酰化反应，得到高纯度化合物5。采用本发明提供的方法能够将除去结晶母液中的化合物10，得到高纯度的化合物5，进而提高盐酸盐即盐酸吉西他滨的产量和纯度。

技术领域

本发明涉及提纯技术领域，具体涉及一种吉西他滨中间体的母液回收方法。

背景技术

吉西他滨是一种胞嘧啶类核苷衍生物，其盐酸盐即盐酸吉西他滨(图1中的化合物1)为抗癌药，适用于治疗不能手术的晚期或转移性胰腺癌及治疗局部进展性或转移性非小细胞肺癌，治疗中、晚期非小细胞肺癌、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌及其他实体肿瘤，为非小细胞肺瘤的一线治疗药物。盐酸吉西他滨的典型制备工艺如图1所示，以2-脱氧-2，2-二氟-D-赤型-1-呋喃酮糖-3，5-二苯甲酸酯(图1中的化合物2)为原料，经还原制得2-脱氧-2，2-二氟-D-赤式戊呋喃糖-3，5-二苯甲酸酯(图1中的化合物3a，该构型可以互变为化合物3b)，化合物3经甲磺酰氯(图1中的化合物4)活化制得2-脱氧-2，2-二氟-D-赤式戊呋喃糖-3，5-二苯甲酸酯-1-甲磺酸酯(图1中的化合物5)，化合物5与O，N-二(三甲硅基)-胞嘧啶(图1中的化合物6)缩合，脱除苯甲酰基，再盐酸成盐精制得到盐酸吉西他滨(图1中的化合物1)[参考文献：1、Karimian，Khashayar and Yari，Ahmad，“Process for the preparation ofgemcitabine hydrochloride as antitumor agent”，WO2016097989(2016)；2、Chen，Zheet al，“Thiophene-expanded guanosine analogues of gemcitabine”，BioorganicMedicinal Chemistry Letters，25(19)，4274-4276(2015)；3、Beigelman，Leonid et al，“Preparation of substituted nucleosides，nucleotides and analogs thereof asantiviral agents”，WO2014209979(2014)]。

上述制备过程中，2-脱氧-2，2-二氟-D-赤式戊呋喃糖-3，5-二苯甲酸酯-1-甲磺酸酯(图2中的化合物5)的制备是由化合物2还原后，甲磺酰化而得。在化合物2还原时，由于还原所得产物3实际含有二种可互变的构型3a和3b，开环的3a为醛类化合物，还原过程中，很容易进一步将醛基还原成羟基(如图2所示)，在由化合物2还原制备化合物3a或3b时，反应很难停留在3a或3b这步，往往有部分的还原过头产物二醇(图2中的化合物9)的副产物产生，而在下一步的甲磺酰化时除了得到能用于下步反应，并最终制备盐酸吉西他滨的关键中间体化合物5，同时也生成了一定量的副产物化合物10(如图2所示)，化合物10的生成，影响化合物5的析出效果，影响化合物5的收率，进而提高了盐酸吉西他滨的生产成本。

发明内容

本发明的目的在于提供一种吉西他滨中间体的母液回收方法，采用本发明提供的方法能够除去结晶母液中的化合物10，得到高纯度的化合物5，降低化合物5的制造成本，从而降低盐酸吉西他滨的的生产成本。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种吉西他滨中间体的母液回收方法，包括以下步骤：

将含有化合物5和化合物10的结晶母液进行酸解，得到化合物3和化合物9的混合物；

将所述化合物3和化合物9的混合物与苯胺混合，进行脱水反应，得到席夫碱12和化合物9的混合物；