[发明专利]一种蛋白酶体抑制剂在抑制新型冠状病毒中的应用

说明书

本发明提供了一种蛋白酶体抑制剂在抑制新型冠状病毒，或在制备新型冠状病毒抑制剂中的应用，所述蛋白酶体抑制剂具有式(Ⅰ)所示结构或其异构体、药学上可接受的盐、前药。本发明将上述蛋白酶体抑制剂用于新型冠状病毒的抑制，获得了良好的抑制活性，为新型冠状病毒引起的肺炎等疾病提供了新的治疗思路。

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，尤其涉及一种蛋白酶体抑制剂在抑制新型冠状病毒中的应用。

背景技术

新型冠状病毒在全球蔓延，据国家卫健委数据统计，截止于2020年10月26日，全球累计超4300万人感染新型冠状病毒，其中超115万人死于新型冠状病毒。

冠状病毒在系统分类上属于套式病毒目(Nidovirales)、冠状病毒科

(Coronaviridae)、冠状病毒属(Coronavirus)，冠状病毒属的病毒是具囊膜(encelope)、基因组为线性单股正链的RNA病毒，基因组5’端具有甲基化的帽状结构，3’端具有poly(A)尾，基因组全长约27-32kb，是目前已知RNA病毒中基因组最大的病毒。包裹病毒粒子的脂肪膜表面有三个糖蛋白：棘突糖蛋白(S,SpikeProtein,是受体结合位点、溶细胞作用和主要抗原位点)；小包膜糖蛋白(E,EnvelopeProtein，较小，与胞膜结合的蛋白)；膜糖蛋白(M，MembraneProtein，负责营养物质的跨膜运输、新生病毒出芽释放与病毒外包膜的形成)。少数种类还有血凝素糖蛋白(HE蛋白，Haemaglutinin－esterase)。病毒主要通过Spike蛋白(S蛋白)与宿主细胞受体结合来介导病毒的入侵，并决定病毒的组织或宿主嗜性。冠状病毒S蛋白S1亚单位的N端结构域(S1-NTD)和C端结构域(S1-CTD)都能作为受体结合域(RBD)。一般认为S1-NTD结合糖类受体，S1-CTD结合蛋白类受体。

潜在的抗冠状病毒疗法可以分为两类：一类直接针对新型冠状病毒，另一类则以人体为导向。由于病毒必须进入宿主细胞内复制才能发挥功能，因而设计抗病毒药物时，可分别针对病毒侵入宿主细胞并完成生命周期时病毒与细胞受体相互作用、基因复制、转录及转译等过程中的一系列靶点进行研发。除了上述针对病毒进行药物研发之外，还可以以人体为导向，针对病毒引起的机体免疫反应寻找治疗药物。在病毒感染的早期，可以通过干扰素或先天免疫受体的激活，适当提高/激活人体自身的免疫来对抗病毒。针对重症晚期/免疫过激患者，由于患者受到自身免疫系统的过激攻击，则可以考虑使用免疫抑制的药物或机制来调节。此外，还可以针对宿主和病原体相生相克的机制/靶点来治疗。当前，疾病的主要治疗方式包括小分子靶向药物、生物大分子药物、基因治疗、细胞治疗、中药治疗以及医疗器械等。目前小分子靶向药物是当前有望于治疗新型冠状病毒肺炎的药物类型之一。本发明提供了一种蛋白酶体抑制剂在新型冠状病毒上的应用，发现该类结构具有良好的抑制新型冠状病毒活性，有望应用于抗新型冠状病毒药物的开发。

发明内容

有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种蛋白酶体抑制剂在抑制新型冠状病毒中的应用，所述蛋白酶体抑制剂对新型冠状病毒具有良好的抑制活性。

本发明提供了一种蛋白酶体抑制剂在抑制新型冠状病毒，或在制备新型冠状病毒抑制剂中的应用，所述蛋白酶体抑制剂具有式(Ⅰ)所示结构或其异构体、药学上可接受的盐、前药：

本发明提供了一种包括蛋白酶体抑制剂的组合物在抑制新型冠状病毒，或在制备新型冠状病毒抑制剂中的应用，所述蛋白酶体抑制剂具有式(Ⅰ)所示结构或其异构体、药学上可接受的盐、前药：

其中，R₁为取代或未取代的芳基或杂芳基；优选为取代或未取代的C6～12的芳基或C5～C12的杂芳基。

优选的，R₁选自以下基团：