[发明专利]酰化糖精类化合物及其制备方法和应用、降血糖药物

说明书

本发明涉及降糖药物领域，公开了一种酰化糖精类化合物及其制备方法和应用和一种降血糖药物。该化合物具有式(I)所示的结构。本发明提供的化合物能够共价抑制人体果糖‑1,6‑二磷酸酶的活性。同时，本发明提供的化合物具有显著的降糖效果且无毒。

技术领域

本发明涉及降糖药物领域，具体地，涉及一种酰化糖精类化合物及其制备方法和应用和一种降血糖药物。

背景技术

糖尿病是一种以高血糖为代表的代谢性疾病，全世界范围内约有4.15亿患者，被公认为世界上危机最严重的疾病之一。其中，II型糖尿病患者占糖尿病患者的90％以上，是一种以胰岛素抵抗为特征的糖尿病疾病，其主要特征是外周血糖摄取减少。这是由于胰岛素抵抗引起的胰岛素不敏感，胰岛素抵抗可能会减少胰岛素的产生，最终导致血糖水平过高或被称为高血糖。目前，针对II型糖尿病设计的药物主要有磺酰脲类、氯茴苯酸类、噻唑烷二酮类等，旨在改善胰岛素的释放和提高外周组织对胰岛素的敏感性。

糖异生又称葡萄糖异生，是由非糖前体转化为糖的过程，其为空腹状态下肝脏葡萄糖输出的主要因素。果糖-1，6-二磷酸酶(Hu-FBPase)是糖异生过程中的一种重要的限速酶，靶向Hu-FBPase已经成为经典降糖策略。

然而目前大部分以Hu-FBPase为靶标的抑制剂主要集中于AMP位点，其中由日本三共制药株式会社与美国Metabasis公司合作研发的化合物CS-917具有较好活性，但临床实验表明该化合物会导致乳酸中毒。此外，由于AMP除了参与调控Hu-FBPase之外，还可以调控人体内其他重要生理过程，因此靶向Hu-FBPase AMP位点的抑制剂可能会引起较多的副作用。

共价作用机制可以提高效力和选择性、延长作用时间并具有有益的药代动力学图谱，共价结合物表现出增强的靶向占有率和靶向参与度，特别是不易给药的靶点。目前，FDA批准的靶向酶药物中约三分之一为共价抑制剂，以替尼类药物为代表的共价药物已经在抗癌领域得到了广泛应用。

因此，设计针对Hu-FBPase的共价抑制剂成为开发新型降糖药物的潜在方案。

发明内容

本发明的目的是针对人体果糖-1,6-二磷酸酶(Hu-FBPase)靶点提供一种新的具有降糖活性的酰化糖精类化合物。

为了实现上述目的，本发明的第一方面提供一种酰化糖精类化合物，该化合物具有式(I)所示的结构，

其中，在式(I)中，

L选自-(CH₂)_m-、-O-、-NH-(CH₂)_m-、-NH-(CH₃CH)_m-中的任意一种，m为0-10的整数；

R选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的环己基、取代或未取代的噻吩基、C_1-10的烷基；且

R中任选存在的取代基各自独立地选自C_1-10的烷基、C_1-10的烷氧基、由至少一个卤素取代的C_1-10的烷基、卤素中的至少一种。

本发明的第二方面提供一种制备前述第一方面的具有式(I)所示结构的酰化糖精类化合物的方法，该方法包括：

将式(II)所示结构的化合物与式(III)所示结构的化合物进行接触反应，得到式(I)所示结构的酰化糖精类化合物；

其中，式(I)和式(III)中的L、R的定义与前述第一方面的定义对应相同，R₁选自H、卤素中的任意一种。