[发明专利]一种PD-L1靶向肽药物偶联物及其合成方法和应用

说明书

本发明提供了一种PD‑L1靶向肽药物偶联物及其合成方法和应用，属于生物制药技术领域。所述偶联物的结构如式I所示，其中，PPA1为末端叠氮修饰的多肽PPA1；D为药物单元；T为连接键。本发明使用多肽PPA1成功合成PD‑L1靶向肽药物偶联物，该偶联物对肿瘤细胞具有优异的靶向作用，对酸性环境敏感，可在实体肿瘤组织中快速释放药物DOX，起到治疗作用。研究表明多肽PPA1与多柔比星形成的多肽药物偶联物抗肿瘤效果发挥了协同增效作用；还可以克服肿瘤对多柔比星的耐药性；同时，该偶联物具有更低的毒副作用。本发明多肽PPA1药物偶联物为抗肿瘤提供了一种新的药物选择，具有良好的应用前景。D‑T‑PPA1式I。

技术领域

本发明属于生物制药技术领域，具体涉及一种PD-L1靶向肽药物偶联物及其合成方法和应用。

背景技术

多肽药物是随着抗肿瘤药物研究发展出现的一类新药物。其可以通过将药物与多肽连接，降低药物毒副作用，提高抗肿瘤药物的靶向性等，进一步提高药物的治疗效果等。

程序性死亡配体1(PD-L1)已被证明在抑制免疫系统T细胞的活性和在各种类型的癌症中上调起着重要作用。PPA1多肽(氨基酸序列为NYSKPTDRQYHFK)是对PD-L1具有特异靶向的多肽。经研究发现，PPA1多肽能与结肠癌肿瘤细胞的PD-L1特异性高结合，PPA1多肽对PD-L1的阻断可以破坏抑制性PD-1/PD-L1免疫检查点并提供有希望的癌症治疗，同时PPA1的D肽构建体可防止血清中蛋白水解酶的降解。因此，PPA1多肽修饰的药物表现出出色的抗肿瘤以及靶向性，可有效进行抗肿瘤治疗。

但是尚未见利用PPA1多肽制备多肽药物偶联物，这是因为利用PPA1多肽制备多肽药物偶联物存在偶联合成技术的问题，比如：PPA1多肽具有自身的特点，它包括了很多活性基团，如羧基，羟基等，而小分子药物中经常包含氨基，羟基，羰基等，所以通常用酯化，酰胺化反应不能有效用于该偶联合成；多肽与小分子反应的溶剂溶解性和催化剂选择性，多肽药物偶联物的分离纯化方法的特殊性等。同时，由于多肽与药物连接后会改变各自的结构，得到的药物偶联物的生物活性是很难预期的(Tian T,Song Y,Li K,et al.Synthesis,Characterization,and Evaluation of Triptolide Cell-Penetrating PeptideDerivative for Transdermal Delivery of Triptolide[J].Molecular pharmaceutics,2018,15(2):560-570.)。因此，利用PPA1多肽制备多肽药物偶联物存在一定难度。

并非所有药物都能与PPA1多肽偶联形成多肽-药物偶联物，即便可以形成多肽-药物偶联物，也并非所有偶联物都具有理想的生物活性。研究一种对PD-L1具有特异靶向作用，药效优良的PPA1多肽-药物偶联物具有重要意义。

发明内容

为了解决上述问题，本发明提供了一种PD-L1靶向肽药物偶联物及其合成方法和应用。

本发明提供了一种PD-L1靶向肽药物偶联物，所述偶联物的结构如式I所示：

D-T-PPA1

式I

其中，

PPA1为末端叠氮修饰的多肽PPA1，多肽PPA1的氨基酸序列为：NYSKPTDRQYHFK；

D为药物单元；

T为连接键；所述连接键的结构式为n为0～9的整数；R选自

进一步地，所述药物单元为细胞毒性药物、治疗自身免疫疾病的药物、抗炎的药物或抗肿瘤的药物。

进一步地，所述药物为多柔比星、松萝酸或喜树碱。

进一步地，所述偶联物的结构如下：