[发明专利]一种PD-L1靶向肽药物偶联物及其合成方法和应用

权利要求书

1.一种PD-L1靶向肽药物偶联物，其特征在于：所述偶联物的结构如式I所示：

D-T-PPA1

式I

其中，

PPA1为末端叠氮修饰的多肽PPA1，多肽PPA1的氨基酸序列为：NYSKPTDRQYHFK；

D为药物单元；所述药物单元为多柔比星、松萝酸或喜树碱；

T为连接键；所述连接键的结构式为n为0～9的整数；R选自

2.根据权利要求1所述的PD-L1靶向肽药物偶联物，其特征在于：所述偶联物的结构如下：

3.根据权利要求1或2所述的PD-L1靶向肽药物偶联物，其特征在于：所述末端叠氮修饰的多肽PPA1的制备方法包括如下步骤：

(1)采用Fmoc固相合成方法，在树脂上合成叠氮修饰的目标氨基酸序列；

(2)将含目标氨基酸序列的树脂在裂解液中裂解，使叠氮修饰的氨基酸序列从树脂上洗脱下来，纯化后得目标氨基酸序列。

4.根据权利要求3所述的PD-L1靶向肽药物偶联物，其特征在于：步骤(1)中，所述Fmoc固相合成方法包括如下步骤：

A.将叠氮修饰的Fmoc-赖氨酸和树脂加入无水DCM中，加入DIEA、甲醇，反应后即得载末端叠氮修饰的Fmoc-赖氨酸的树脂；

B.将上述树脂用含30％哌啶的DMF溶液脱除Fmoc，根据多肽PPA1氨基酸序列加入Fmoc-氨基酸、1-羟基苯并三唑、苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯、DIEA反应，将第二个氨基酸接枝在树脂上；

C.重复步骤B的方法，在树脂上合成目标氨基酸序列。

5.根据权利要求3所述的PD-L1靶向肽药物偶联物，其特征在于：步骤(1)中，所述树脂为2-氯三苯基甲基氯树脂；

和/或，步骤(2)中，所述裂解液由苯酚、乙二硫醇、苯甲硫醚、水和三氟乙酸组成；所述苯酚、乙二硫醇、苯甲硫醚、水和三氟乙酸的体积比为5：5：2.5：5：82.5；

和/或，步骤(2)中，所述纯化为HPLC纯化。

6.一种制备权利要求1～5任一项所述的PD-L1靶向肽药物偶联物的方法，其特征在于：它包括如下步骤：

1)将药物与连接键溶于有机溶剂中，加入分子筛和三氟乙酸，在惰性气体条件下反应，得到药物衍生物；

2)将三(苄基三唑甲基)胺、药物衍生物与叠氮修饰的多肽PPA1溶于有机溶剂中，加入催化剂，在惰性气体条件下反应，即得。

7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：步骤1)中，所述有机溶剂为甲醇；

和/或，步骤2)中，所述有机溶剂为DMF与H₂O的混合溶剂；所述DMF 与H₂O的体积为3:1；

和/或，步骤2)中，所述催化剂为CuSO₄.5H₂O和抗坏血酸钠；所述CuSO₄.5H₂O和抗坏血酸钠的摩尔比为1:1。

8.权利要求1～5任一项所述的PD-L1靶向肽药物偶联物在制备预防和/或治疗肿瘤的药物中的用途。

9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于：所述肿瘤选自肺癌、尿道癌、大肠癌、前列腺腺癌、卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌、膀胱癌、胃癌、胃肠道间质瘤、宫颈癌、食道癌、鳞状细胞癌、腹膜癌、肝癌、结肠癌、直肠癌、结直肠癌、子宫癌、唾液腺癌、肾癌、外阴癌、甲状腺癌、阴茎癌、白血病、恶性淋巴瘤、浆细胞瘤、骨髓瘤或肉瘤。

10.一种药物，其特征在于：它是以权利要求1～5任一项所述的PD-L1靶向肽药物偶联物为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的试剂。