[发明专利]一种酸敏感靶多肽多柔比星偶联物及其合成方法和应用

权利要求书

1.一种酸敏感靶多肽多柔比星偶联物，其特征在于：所述偶联物的结构如式I所示：

式I

其中，

T为连接键；所述连接键的结构式为、或；n为0~9的整数；

Ab为叠氮修饰的多肽，所述多肽的氨基酸序列为NYSKPTDRQYHFK。

2.根据权利要求1所述的酸敏感靶多肽多柔比星偶联物，其特征在于：所述偶联物的结构如式II所示：

式II

Ab为叠氮修饰的多肽，所述多肽的氨基酸序列为NYSKPTDRQYHFK。

3.根据权利要求1或2所述的酸敏感靶多肽多柔比星偶联物，其特征在于：所述叠氮修饰的多肽的制备方法包括如下步骤：

(1)采用Fmoc固相合成方法，在树脂上合成叠氮修饰的目标氨基酸序列；

(2)将含目标氨基酸序列的树脂在裂解液中裂解，使末端叠氮修饰的氨基酸序列从树脂上洗脱下来，纯化后得目标氨基酸序列。

4.根据权利要求3所述的酸敏感靶多肽多柔比星偶联物，其特征在于：步骤(1)中，所述Fmoc固相合成方法包括如下步骤：

A.将叠氮修饰的Fmoc-氨基酸和树脂加入无水DCM中，加入DIEA、甲醇，反应后即得载末端叠氮修饰的Fmoc-氨基酸的树脂；

B.将上述树脂用含30%哌啶的DMF溶液脱除Fmoc，根据氨基酸序列加入Fmoc-氨基酸、1-羟基苯并三唑、苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯、DIEA反应，将第二个氨基酸接枝在树脂上；

C.重复步骤B的方法，在树脂上合成目标氨基酸序列。

5.根据权利要求3所述的酸敏感靶多肽多柔比星偶联物，其特征在于：步骤(1)中，所述树脂为2-氯三苯基甲基氯树脂；

和/或，步骤(2)中，所述裂解液由苯酚、乙二硫醇、苯甲硫醚、水和三氟乙酸组成；所述苯酚、乙二硫醇、苯甲硫醚、水和三氟乙酸的体积比为5：5：2.5：5：82.5；

和/或，步骤(2)中，所述纯化为HPLC纯化。

6.权利要求1~5任一项所述的酸敏感靶多肽多柔比星偶联物在制备预防和/或治疗肿瘤的药物中的用途。

7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于：所述肿瘤选自肺癌、尿道癌、大肠癌、前列腺腺癌、卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌、膀胱癌、胃癌、胃肠道间质瘤、宫颈癌、食道癌、鳞状细胞癌、腹膜癌、肝癌、结肠癌、直肠癌、结直肠癌、子宫癌、唾液腺癌、肾癌、外阴癌、甲状腺癌、阴茎癌、白血病、恶性淋巴瘤、浆细胞瘤、骨髓瘤或肉瘤。

8.一种药物，其特征在于：它是以权利要求1~5任一项所述的酸敏感靶多肽多柔比星偶联物为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的试剂。