[发明专利]新一代三唑类氘代化合物及其制备方法和用途

说明书

本发明公开了新一代三唑类氘代化合物及其制备方法和用途，属于医药领域。本发的新一代三唑类氘代化合物或其药学上可接受的盐，或其前药，或其溶剂化合物具有较强的抑菌活性，且毒副作用更低，半衰期更长，可以克服耐用性问题及毒副作用问题，为当前抗真菌感染领域用药提供一种更优异的方式，具有良好的开发前景。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种新一代三唑类氘代化合物及其制备方法和用途。

背景技术

泊沙康唑是第二代三唑类抗真菌药,该口服液通过抑制细胞色素P450依赖的14α-脱甲基酶(CYP51)发挥抗真菌活性。泊沙康唑口服生物利用度变异大,随高脂餐同服吸收率最高,分次给药可增加其生物利用度。在体内蛋白结合率达98%,单次给药后5～8 h血药浓度达峰。泊沙康唑的表观分布容积与给药方案相关,组织分布广泛,穿透力强,口服给药后7～10 d达稳态血药浓度,通过尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶途径代谢。泊沙康唑是细胞色素酶CYP3A4的抑制剂,经此通路代谢的药物可受泊沙康唑的影响,血药浓度升高。泊沙康唑主要经消化道清除,清除半衰期20～66 h,口服耐受性良好,不良反应轻微。

氘是自然界存在的氢的同位素，也就是说普通药物中都含有痕量的氘代同位素。氘的丰度为0.015%，所以如果化合物中含有超过0.015%氘的话，它们就不会是自然存在的，也就是说它们是全新的。氘无毒、无放射性，对人体是安全的，当然这只是一个前提，关键点在于C-D键比C-H键稳定(6-9倍)，换句话说将氢替换为氘后，可能封闭代谢位点，延长药物半衰期，同时不影响药理活性(H和D的形状差异小)。平均成人体内有2g氘左右。

电子决定原子的化学特性，不同原子的电子发生相互作用。原子拥有的电子和原子核内的质子数量相同(电子为负，质子为正，所以总电荷为零)，电子数量决定着原子的基本性质。大部分原子核也含有中子，它不带有电荷。同元素的原子可能含有不同数量的中子，这使原子质量略有差异，总体化学行为不变。氢元素是个例外，氢原子的原子核仅包含质子，如果增添一个中子使氢变成氘，质量增加一倍，巨大的变化足以产生显着的化学影响。例如：氘与碳构成的键比普通氢与碳构成的键更坚固。许多情况下，人体的代谢清除依靠的是分解碳氢键。假如用氘代替药物中的少数氢原子，就能减缓碳氘键的分解。因此，在药物中增添氘能延长药效的作用时间。这样可以使用较低的剂量而达到更大的效果。氘代也是药物化学家开发新药的一种策略和工具，拥有多个优势。另外，氘代物还是最佳内标物，长期以来，我国所用氘代内标物均是依赖进口，由于其价格极其昂贵，严重限制了该类标准品的在国内的广泛使用。

氘代药物是将药物活性分子集团中的氢替换成同位素氘，因其无毒无放射性，可以封闭代谢位点而延长药物的半衰期，从而降低治疗剂量，同时又不影响药物的药理活性，而被认为是一种优良的修饰方法。

氘代药物是指将药物分子中的部分氢原子替换为氘。由于氘在药物分子中的形状和体积与氢基本相同，氘代药物一般会保留原来药物的生物活性和选择性。同时由于碳-氘键在较低的频率振动，强于碳-氢键，可能直接影响药物的吸收、分布、代谢和排泄属性等，从而为提高药物疗效、安全性和耐受性带来福音。氘代药物具有研究时间短、耗资少、安全性及成功率高、受试人员少等优点，已受到广泛的关注。

目前还没有泊沙康唑的氘代药物研究报道，因此研究他的氘代化合物，进一步提高泊沙康唑治疗窗口范围，具有重要的临床意义。

发明内容

为了解决上述问题，保证在维持较好或者更好的抑制活性下，有效改善稳定性和安全性，本发明提供以下通式Ⅰ化合物，或其药学上可接受的盐，或其前药，或其溶剂化合物：

Ⅰ

其中：

R₁选自氢、，其中n代表0～4的整数，X₁、X₂为碱金属元素、1～10的碳链；

R₂～R₉各自独立地选自氢或氘，且R₂～R₉中至少有一个选自氘；