[发明专利]一类含有利拉鲁肽衍生物的新型口服递送组合物及其应用

说明书

本发明涉及一类口服递送组合物，包括利拉鲁肽衍生多肽和N‑(8‑(2‑羟基苯甲酰)氨基)辛酸盐；利拉鲁肽衍生多肽和N‑(8‑(2‑羟基苯甲酰)氨基)辛酸盐的质量比为1:10‑120；本专利通过改变利拉鲁肽原脂肪链长度并创造性的在脂肪链末端引入羧基，与不带羧基末端的脂肪链相比，带有羧基末端的脂肪酸具有良好的口服生物利用效率，能够减少病人多次皮下给药的痛苦，具有实用性，给糖尿病治疗领域带来新的突破。

技术领域

本发明涉及一类含有利拉鲁肽衍生物的新型口服递送组合物及其应用，具体包含利拉鲁肽衍生物和N-(8-(2-羟基苯甲酰)氨基)辛酸盐的组合物及其用途，包括其在糖尿病治疗领域的应用，属于口服递送组合物领域。

背景技术

糖尿病是继肿瘤、心血管疾病之后第三大严重威胁人类健康的慢性非传染性疾病。目前，全球约有3亿糖尿病患者，预计到2025年将增加至5亿。临床上采用胰岛素强化治疗的方法来延缓糖尿病进程，但是注射胰岛素会有低血糖的风险。治疗效果受到剂量、注射部位、注射途径等因素的影响，且个体差异较大，使用胰岛素稍有不慎，就会出现严重的低血糖副作用。

胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂是2型糖尿病的新疗法，因其以葡萄糖依赖性地方式刺激胰岛素分泌的独特机制，同时具备体重减轻作用和心血管获益等优势，得到越来越多的关注。

但是天然GLP-1作为抗糖尿病和抗肥胖疗法的临床适用性受到其短暂的半衰期(1-2min)限制。自2005年美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准艾塞那肽(Exenatide)上市以来，陆续有多种GLP-1受体激动剂上市，这些产品主要致力于采取不同的策略克服内源性GLP-1被快速清除的缺陷，延长半衰期。其中由NovoNordisk公司研发的利拉鲁肽(liraglutide)于2009年获得欧盟批准，2010年获得美国FDA批准上市。利拉鲁肽是在内源性GLP-1的基础上，34位Lys用Arg替代，并在26位Lys上缀合16碳脂肪酸侧链。脂肪酸侧链可以与血清白蛋白发生非共价键作用，使得利拉鲁肽经皮下注射进入循环后，仅有1％-2％的化合物以游离多肽形式存在。故利拉鲁肽降糖持续期比较短，仅能够在一天内持续激活GLP-1受体，导致给药频次和皮下给药方式的不便，患者依从性较差。

诺和诺德公司将索马鲁肽与名为SNAC(sodium N-(8-[2-hydroxybenzoyl]amino)caprylate)的小分子吸收增强剂混合构成了口服索马鲁肽(semaglutide，)，已于2019年9月被FDA批准上市。

发明内容

本发明针对现有技术中存在的不足，提供了一类含有利拉鲁肽衍生物的新型口服递送组合物及其应用，以解决现有技术中存在的问题。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：

在第一方面，本发明涉及一类新型的组合物，包括利拉鲁肽衍生多肽和N-(8-(2-羟基苯甲酰)氨基)辛酸盐，利拉鲁肽衍生多肽和N-(8-(2-羟基苯甲酰)氨基)辛酸盐的质量比为1:10-120。

其中，N-(8-(2-羟基苯甲酰)氨基)辛酸盐为通式(1)所示的化合物：

利拉鲁肽衍生多肽为通式(2)或通式(3)所示的化合物：

n₁为6～22的整数；

或

n₂为1～20的整数。

进一步的，作为本发明的优选方案，

N-(8-(2-羟基苯甲酰)氨基)辛酸盐为通式(1)所示的化合物：