[发明专利]一种pH响应型金属配位聚前药纳米粒子及其制备方法

说明书

一种pH响应型金属配位聚前药纳米粒子及其制备方法，该纳米粒子为氨基酸和阿霉素与丙炔酸酯连接形成的无规聚前药，然后络合不同功能金属离子而形成；以丙炔酸酯和含有活性亲核基团的氨基酸为反应原料，通过炔‑胺、炔‑酚或炔‑巯反应生成聚合物，与抗癌药物阿霉素继续反应，生成氨基酸‑阿霉素聚前药，然后配置金属离子盐溶液，搅拌滴入聚前药，聚合物主链中的羧基和氨基进一步络合不同功能金属离子，在低温条件下反应，透析，最后冻干得到产物；该金属配位纳米粒子构筑方法简单、尺寸稳定，且重复性能较好，磁共振成像效果显著，同时对癌细胞的杀伤力较大，能够进一步应用于肿瘤诊疗一体化的研究中。

技术领域

本发明涉及聚前药/纳米材料制备技术领域，特别涉及一种pH响 应型金属配位聚前药纳米粒子及其制备方法。

背景技术

目前肿瘤临床治疗的化疗药物仍依赖于小分子药物，但小分子药 物存在着明显的缺陷，如溶解性差，体内循环时间短，毒副作用严重 等。聚前药是指通过高分子化学方法对预修饰的药物分子进行聚合得 到的聚合物，在机体内降解出原药而发挥作用。将小分子药物制备成 聚前药，不仅可以在一定程度上改善其溶解性，还能通过修饰靶向分 子，使其具有一定的特异性，从而减少化疗药物的毒副作用。目前聚 前药的合成方法中相对简便的方法主要有迈克尔加成反应、可逆加成 -链转移聚合及缩合聚合等，但是这些方法依然对反应条件有较高的 要求，而且产率较低。点击反应，是指通过小单元的拼接，完成各种 分子的化学合成，由于其反应条件简单且效率高，因此在聚前药的制 备方面有很广阔的应用前景。

点击化学的代表反应是叠氮-炔加成反应，反应原理是通过铜的 催化，炔基与叠氮基发生环加成反应，生成区域选择性的1,4-二取代 -1,2,3-三氮唑，该反应条件温和且产率较高，然而，由于反应中引入 了铜作为催化剂，会对生物体产生了一定的毒害作用。同时，目前的 聚合物前药分子功能较为单一，即大多数只能进行化疗，无法实现多 种治疗手段的结合或者诊疗一体化。因此，如何通过简单高效且无金 属催化的点击反应制备出可以实现诊疗一体化的聚前药分子是目前 生物医药领域的研究热点和难点。

发明内容

为了克服和解决上述聚前药分子制备过程中的问题和缺陷，本发 明的目的在于提供一种pH响应型金属配位聚前药纳米粒子及其制备 方法，以临床药物阿霉素原料为聚前药，络合不同功能金属离子形成 纳米粒子，所得产物具有诊断和治疗一体化的效果。

为了达到上述目的，本发明所采用的技术方案为：

一种pH响应型金属配位聚前药纳米粒子，为氨基酸和阿霉素与 丙炔酸酯连接形成的无规聚前药，然后络合不同功能金属离子形成纳 米粒子。

所述的氨基酸是含有活性亲核基团的氨基酸，含两个活性亲核官 能团，官能团包括氨基、巯基或酚羟基。

所述的氨基酸包括赖氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、酪氨酸或组氨酸。

所述的丙炔酸酯由三元醇与丙炔酸通过酯化反应制备得到。

所述的无规聚前药，具有式I所示结构：

                               

所述的功能金属离子包括Mn²⁺、Fe²⁺、Fe³⁺、Gd³⁺、Cu²⁺、Zn²⁺。

一种pH响应型金属配位聚前药纳米粒子的制备方法，包括如下 步骤：

(1)、以丙炔酸酯和含有活性亲核基团的氨基酸为反应原料，通 过炔-胺、炔-酚或炔-巯反应生成聚合物，然后与抗癌药物阿霉素继续 反应，生成氨基酸-阿霉素聚前药；