[发明专利]一种手性α-甲基芳乙胺的制备方法

说明书

本发明提供了一种手性α‑甲基芳乙胺的制备方法，涉及有机合成药物技术领域。本发明使用Boc‑氨基酸甲酯作为起始原料，经还原得到Boc‑氨基醇，与氯化亚砜反应后，经高碘酸钠氧化得到磺酰胺化合物，再经路易斯酸促进的硼氢化钠还原，酸性条件脱除保护基得到目标化合物。本方法原料廉价易得，使用手性原料得到单一的光学异构体产物，克服了柱色谱拆分问题，避免大量固废和异构体的产生，提高了原子经济性，产物纯度高，收率高，有效的降低了生产成本。而且本发明使用温和的还原体系来替代原来的高压氢化反应，工艺操作相对简单，更适合规模化工业生产。

技术领域

本发明属于有机合成药物技术领域，涉及一种手性α-甲基芳乙胺的制备方法。

背景技术

手性α-甲基芳乙胺是很多药物的重要片段。如(R)-α-甲基-4-甲氧基苯乙胺是哮喘治疗药物福莫特罗(Formoterol)和卡莫特罗(Carmoterol)的重要中间体。再如(R)-3-(2-氨基丙基)-1H-吲哚是治疗乳腺癌的AZD9496的关键片段(De Savi,C.等人报道的，“Optimizatio n of a Novel Binding Motif to(E)-3-(3,5Difluoro-4-((1R,3R)2-(2-fluoro-2-methylpropy 1)-3-meth yl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4b]indol-1-yl)phenyl)acrylic Acid(AZD9496)，a Potent and Or ally Bioavailable SelectiveEstrogen Receptor Downregulator and Antagonist”，J.Med.Chem.，58，8128-8140(2015)；以及HUANG PETER QINHUA等人报道的其类似物，“Estrogen receptormodulators”，WO2017172957)。

对于其关键片段(R)-3-(2-氨基丙基)-1H-吲哚的合成方法，文献报道较少。专利申请WO2017172957提供了一种(R)-3-(2-氨基丙基)-1H-吲哚的合成路线，该手性胺化合物制备工艺复杂，需要使用钯催化的高压氢化反应，生产成本较高，不适于工业化生产。其制备路线如下：

文献Journal of Medicinal Chemistry,31(7),1406-12；1988和WO2017059139报道了通过拆分非对映异构体制备该化合物的方法。从吲哚出发，制得中间体吲哚丙酮，再与手性的α-甲基苄胺进行还原氨化反应得到一对非对映异构体，利用硅胶柱进行分离，进而脱苄可以得到手性的3-(2-氨基丙基)-1H-吲哚。该工艺使用柱色谱分离只能得到部分的目标构型产物，不需要的异构体则被丢弃，造成成本高昂且产生的硅胶固废量很大，对环境危害较大。其制备路线如下：

早期文献(Journal of Medicinal Chemistry,1973.Vol.16,480-483)报道的方法是通过手性α-甲基苄胺和4-甲氧基苯丙酮脱水缩合形成亚胺，然后该亚胺在Raney-Ni催化下选择性的氢化还原。通过重结晶除去不需要的非对映体，最后氢化还原脱去手性源，得到(R)-α-甲基-4-甲氧基苯乙胺。该手性诱导方法选择性不高，需要多次重结晶除去次要的非对映体。该方法需要使用钯催化的氢化反应，成本较高，生产安全隐患较大。其制备路线如下：

美国专利申请US4579854A公开了一种通过热力学拆分来合成手型胺的方法：先合成硝基烯化合物，再还原得到消旋的胺，最后消旋的胺使用手性酸拆分试剂进行化学拆分，得到目标手性胺。该方法合成消旋的胺成本较高，需要两步还原。化学拆分需要用到非天然的手性酸，导致成本进一步提高。其制备路线如下：