[发明专利]一种替加色罗水溶性有机酸盐及其制备方法与应用

说明书

本发明提供了一种替加色罗水溶性有机酸盐的制备方法和应用。具体来讲，是提供了结构通式（I）所示化合物的水溶性有机酸盐。所述有机盐可作为PI3K/Akt/mTOR以及JAK‑STAT3信号通路抑制剂、免疫调节剂，用于肿瘤和炎症治疗药物的开发。本发明提供的替加色罗有机酸盐中，替加色罗D‑焦谷氨酸盐在水中溶解度大于600 mg/mL，比马来酸盐提高了3000多倍。由此表现在药物体内药代动力学行为和药物新剂型开发等诸多方面产生了显著的优势，可用于制剂工艺的改进和新剂型的开发具有实用性。在小鼠体内抗肿瘤活性研究中，替加色罗D‑焦谷氨酸盐对前列腺癌、黑色素瘤都具有显著的抑制活性，其中对黑色素瘤B16F10的生长抑制活性达到50.6%。

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及一类替加色罗水溶性有机酸盐、及其制备方法与应用。

背景技术

替加色罗(Tegaserod)，化学名为3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基-亚甲基)-N-戊基-亚胺胍，属吲哚类高选择性5-HT₄受体部分激动剂，可选择性与胃肠道内5-HT₄受体结合并激活受体。替加色罗通过激活5-HT₄受体来促进乙酰胆碱的释放，进而促进胃肠道的蠕动和分泌，主要用于治疗以便秘为主的肠易激综合征(IBS)。

近年研究发现，替加色罗除了是5-HT₄受体部分激动剂之外，还对JAK-STAT3信号通路具有抑制作用，同时它能够激活外周和肿瘤微环境中的免疫反应，对多种肿瘤的体内、体外均有抑制活性(InvestNew Drugs，2020，38，311-320)。此外最新的研究结果发现，替加色罗体内外均具有显著的抑制BRAF^V600E突变和BRAF野生型黑色素瘤的活性。腹腔给予5mg/kg替加色罗可显著延长黑色素荷瘤小鼠的生存期。进一步的机制研究表明，替加色罗抑制黑色素瘤的活性不依赖于5-HT₄受体激动作用，而是通过抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路诱导肿瘤细胞凋亡。同时，替加色罗与BRAF抑制剂维罗非尼(Vemurafenib)、MEK抑制剂考比替尼(Cobimetinib)均有显著的协同作用，可为黑色素瘤的临床治疗提供新的治疗方案(J ExpClin Cancer Res.2020，39，38-54)。

目前市场上药用的替加色罗是马来酸盐，于2002年经美国FDA批准上市。尽管替加色罗马来酸盐上市多年疗效显著，但仍存在一些不足。替加色罗马来酸盐水溶性差，口服生物利用度仅为10％，由于替加色罗结构中的亚胺胍是一个酸不稳定基团，进入胃部后，易被胃酸分解，因而其口服进入胃部后有1/3被水解，大大降低了它的生物利用度。分析其代谢产物发现，替加色罗进入体内后在酸性条件下，主要代谢产物为5-甲氧基-吲哚-3-羧酸葡萄糖醛酸苷，此代谢产物无活性，为代谢失活产物(Antiinflamm Antiallergy Agents MedChem.2020，19，342-369)。避免替加色罗在胃酸中分解，提高其血药浓度是替加色罗作为抗肿瘤药物开发的一个重要举措。此外，临床使用的替加色罗马来酸盐为片剂和胶囊剂，无法满足吞咽困难和其他不适合使用片剂的病人的需求，尤其是开发其抗肿瘤的适应症药物时，更需要考虑不同患者对剂型的需求。因此，提高替加色罗的水溶性，改善药代动力学性质、开发适合不同患者需求的剂型是对替加色罗药物再开发提高临床价值的核心问题。

发明内容

针对上述现有技术的不足，本发明的目的是提供了一类替加色罗水溶性有机酸盐的制备方法和应用。该方案设计并制备了水溶性好的产品，改善体内药代动力学行为，并可制成包括注射剂在内的各种剂型，从而能更有效的用于肿瘤和炎症的治疗，满足不同的临床用药需求。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

本发明第一方面提供一种式I所示的替加色罗水溶性有机酸盐或其溶剂合物，

其中：n为1或2，HA为D-焦谷氨酸、4-(笏甲氧羰基氨基)丁酸。