[发明专利]一种医药中间体苯并嘧啶并喹啉酮衍生物的制备方法

说明书

本发明公开了一种医药中间体苯并嘧啶并喹啉酮衍生物的制备方法，利用催化能力强、制备成本低、与产物易分离、可循环使用次数多且易于生物降解的酸性离子液体作为催化剂，同时利用异丙醇水溶液作为反应溶剂，能够有效地提高催化剂的催化效率，减少催化剂的使用量并且能够提高催化剂的选择性。另外，由催化剂和反应溶剂组成的催化体系可以重复使用，减少了催化剂循环使用前复杂的处理操作，减少了反应溶剂的处理对环境的污染，同时也提高了反应原料的利用效率。最后，异丙醇水溶液还兼有重结晶溶剂的作用，简化了产品的提纯过程，节约了生产成本的同时也减少了对环境的污染。

技术领域

本发明涉及医药中间体的制备技术领域，具体涉及一种医药中间体苯并嘧啶并喹啉酮衍生物的制备方法。

背景技术

喹啉类化合物是一类重要的含氮杂环化合物，具有广泛的生物活性和应用价值。比如氯喹、奎宁、他非诺喹等是商品化的抗疟药物。而同时具有嘧啶和喹啉结构的苯并嘧啶并喹啉衍生物以其显著和广泛的生物活性成为当今药物化学家研究的热点之一，它具有抗微生物、抗真菌、抗癌、抗病毒、镇痛和抗炎等多种药理活性。因此，医药中间体苯并嘧啶并喹啉衍生物的制备受到了广泛关注。苯并嘧啶并喹啉衍生物的制备传统上常采用多步合成法，合成路线较长且反应条件苛刻，导致整个合成过程中产率较低、环境污染严重且难以实现工业化大规模生产。而多组分“一锅法”的出现可以大大减少反应溶剂的使用量、中间产物提纯的复杂程度以及对环境的污染程度，具有更高的原子经济性。因此，国内外有机合成化学家研发出了一种以芳香醛、2-羟基-1，4-萘醌和尿嘧啶衍生物作为反应原料，以无机或有机酸作为催化剂，三组分“一锅法”制备苯并嘧啶并喹啉酮衍生物的方法。比如JavadAzizian等以对甲苯磺酸作为酸性催化剂，水作为反应溶剂，可以实现芳香醛、2-羟基-1，4-萘醌和6-氨基尿嘧啶或6-氨基-1，3-二甲基尿嘧啶反应制备2-甲基-5-苯并[g]嘧啶并[4，5-b]喹啉-2，4，6，11(1H，3H)-四酮。该方法具有操作简单、产物产率高、环境比较友好的特点（One-pot，three-component synthesis of pyrimido[4，5-b]quinoline-tetraonederivatives in water [J]，Synthetic Communications，2014，44(22)：3277～3286）。但是上述方法中，催化剂不能循环使用且酸腐蚀和酸污染比较严重，基于此，I. R. Siddiqui等在以十六烷基三甲基溴化铵水溶液中，以纳米氧化锌作为作为催化剂，催化芳香醛、2-羟基-1，4-萘醌和6-氨基尿嘧啶或6-氨基-1，3-二甲基尿嘧啶三组分“一锅法”制备了一系列的2-甲基-5-苯并[g]嘧啶并[4，5-b]喹啉-2，4，6，11(1H，3H)-四酮。该方法具有催化剂可循环使用较多次、反应条件温和、环境较为友好等特点（Sustainable construction:admicellar catalysed synthesis of pyrimido[4，5-b]quinolines in an aqueoussystem [J]，RSC Advances，2015，5：27603～27609）。

但是上述制备方法也具有以下几个缺点：1、催化剂与产物的分离比较复杂且环境污染严重；

2、催化剂的催化能力比较低，使用量比较大；

3、在循环的过程中，上一次反应未反应完的反应原料不能参与下一次反应，导致反应原料的利用率较低；

4、产物的提纯过程比较复杂；

5、反应时间较长，副产物种类多且复杂多样；

6、催化剂在循环使用过程中的损失量较大，可循环使用次数较少。

发明内容