[发明专利]熊果酸嘧啶甲酯类衍生物及其制备方法和应用

权利要求书

1.熊果酸嘧啶甲酯类衍生物，其特征在于，结构式如式Ⅰ所示：

2.权利要求1所述熊果酸嘧啶甲酯类衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)熊果酸经过琼斯试剂氧化反应得到3-氧化熊果酸，3-氧化熊果酸的结构式如式II所示：

(2)不同取代基的苯甲醛在KOH/Ethanol的作用下与3-氧化熊果酸进行ClaisenSchmidt缩合反应，得到相应的含有不同取代基的亚苄基类熊果酸，其结构式如式III所示：

(3)不同取代基的亚苄基类熊果酸在K₂CO₃的作用下，在丙酮溶剂中得到相应的亚苄基类熊果酸的甲酯化合物，结构式如式IV所示：

(4)不同取代基的亚苄基类熊果酸的甲酯化合物与盐酸胍和叔丁醇钾，在碱性条件下反应得到相应的熊果酸嘧啶甲酯类衍生物Ⅰ。

3.根据权利要求2所述熊果酸嘧啶甲酯类衍生物的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，向反应容器中加入4.6mmol熊果酸和250mL丙酮，搅拌溶解，在冰水中搅拌反应10～20min，缓慢滴加1.87mL琼斯试剂并升至室温，搅拌反应4～6h后，加入90mL异丙醇搅拌反应25～35min，反应结束后滤去沉淀收集滤液，滤液减压浓缩、重结晶，得到3-氧化熊果酸。

4.根据权利要求2所述熊果酸嘧啶甲酯类衍生物的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，称相对于3-氧化熊果酸的1.1当量的不同取代基苯甲醛加入反应容器中，并加入20mL无水乙醇作为溶剂，并称取催化剂0.5g氢氧化钾配制成2.5％的氢氧化钾乙醇溶剂，搅拌溶解，然后加入0.1g的3-氧化熊果酸，充分反应后，先减压浓缩除去溶剂，然后用乙酸乙酯溶解并用饱和碳酸氢钠水溶液萃取三次，再用饱和盐水萃取三次，之后用无水硫酸钠除去水分，减压浓缩除去有机溶剂，分离纯化后得到亚苄基类熊果酸杂环衍生物III；所述不同取代基苯甲醛分别为苯甲醛、4-氟代苯甲醛、2-氟代苯甲醛、4-氯代苯甲醛、4-溴代苯甲醛、3-甲基苯甲醛、2-甲基苯甲醛或4-甲氧基苯甲醛。

5.根据权利要求2所述熊果酸嘧啶甲酯类衍生物的制备方法，其特征在于，在步骤(3)中，将2g亚苄基类熊果酸杂环衍生物III溶于18mL丙酮中，再加入0.6g K₂CO₃，室温搅拌，待其完全溶解，加入0.4mL CH₃I室温搅拌10～14h；反应结束后后处理得到亚苄基类熊果酸甲酯类化合物IV。

6.根据权利要求5所述熊果酸嘧啶甲酯类衍生物的制备方法，其特征在于，所述亚苄基类熊果酸甲酯类化合物IV的后处理：将类熊果酸甲酯类化合物IV反应液用二氯甲烷萃取3次收集有机相，水洗3次、饱和碳酸氢钠溶液和浓盐水各洗一次后用无水硫酸钠除水，减压浓缩除去有机溶剂得到白色固体，用硅胶柱对其进行分离纯化，溶剂选用石油醚乙酸乙酯体系，所述石油醚与乙酸乙酯的体积比为50:1，制得纯化的亚苄基类熊果酸甲酯类化合物IV。

7.根据权利要求2所述熊果酸嘧啶甲酯类衍生物的制备方法，其特征在于，在步骤(4)中，将0.001mol类熊果酸甲酯类化合物IV溶于10mL的叔丁醇中，然后依次缓慢加入0.005mol叔丁醇钾、0.004mol盐酸胍，缓慢升至80～90℃搅拌回流反应22～24h，反应结束后处理得到熊果酸嘧啶甲酯类衍生物Ⅰ。

8.根据权利要求7所述熊果酸嘧啶甲酯类衍生物的制备方法，其特征在于，熊果酸嘧啶甲酯类衍生物Ⅰ的后处理：将熊果酸嘧啶甲酯类衍生物IV反应液用乙酸乙酯萃取3次收集有机相，水洗3次、饱和碳酸氢钠溶液和浓盐水各洗一次后用无水硫酸钠除水，减压浓缩除去有机溶剂得到白色固体，用硅胶柱对其进行分离纯化，溶剂选用石油醚丙酮体系，所述石油醚与丙酮的体积比为40:1，制得纯化合物熊果酸嘧啶甲酯类衍生物Ⅰ。

9.权利要求1所述熊果酸嘧啶甲酯类衍生物在制备治疗肿瘤药物中的应用。

10.根据权利要求9所述熊果酸嘧啶甲酯类衍生物在制备治疗肿瘤药物中的应用，其特征在于所述肿瘤为人肺癌细胞A549、人乳腺癌细胞MCF-7、人子宫颈癌细胞HeLa和人肝癌细胞株Hep G2。