[发明专利]苯磷硫胺衍生物、制备方法及其药物组合物

说明书

本发明提供了系列的苯磷硫胺衍生物、制备方法及其药物组合物，当苯环仅邻位为卤素原子、或乙氧基取代，或仅间位为溴原子、氯原子、氟原子或硝基取代，或仅对位为氯原子、甲氧基或硝基取代，其化合物对Aβ40和Aβ42有明显的抑制作用，更进一步，当苯环仅邻位为氟原子或溴原子取代时，其化合物对Aβ40和Aβ42有突出的抑制作用。

本发明申请是申请日为2017年6月26日，申请号为201710494135.1、发明名称为″苯磷硫胺衍生物、制备方法及其药物组合物″的发明申请的分案申请。

技术领域

本发明属于医药化学领域，具体涉及一种苯磷硫胺衍生物、制备方法及其药物组合物。

背景技术

阿尔茨海默病(俗称老年性痴呆，Alzheimer’s disease，AD)是一种以认知、行为失常为主要临床表现的进行性神经退行性疾病，是一种最常见的老年期痴呆，主要表现为识别能力障碍与记忆功能的迅速衰减。主要病理生理特征是脑内β-淀粉样蛋白(β-amyloid，Aβ)沉积形成老年斑、tau蛋白过度磷酸化形成神经纤维缠结、脑葡萄糖代谢障碍和神经元/突触丢失。由于病程长、患者生活自理能力差，给家庭、社会带来严重的精神和经济负担。但是，全球范围内目前没有能阻止或延缓疾病发展的药物，目前市场销售的治疗AD的药物仅为对症治疗药物，只能控制或改善认知和功能症状一段时间，不能阻止或延缓病情恶化。

苯磷硫胺，化学名S-2-[[(2-甲基-4-氨基-5-嘧啶基)甲基]甲酰胺基]-5-膦酰氧基-2，3-戊烯-3-硫醇苯甲酸酯，分子式C19H23N4O6PS，可以改善水溶性维生素B1生物利用度低的缺点，提高血液和组织中维生素B1的浓度，从而提高了疗效。现有对苯磷硫胺的研究，主要集中于苯磷硫胺的合成方法和晶型以及其在药物中应用的研究。虽然近来，有研究表明，苯磷硫胺可以用于制备预防和治疗阿尔茨海默病，如专利CN200710041571.X公开提供了一种包含苯磷硫胺治疗阿尔茨海默病的药物组合物，但暂未发现对苯磷硫胺衍生物及其药物用途，特别是所述衍生物用于阿尔茨海默病的相关研究报道。

发明内容

本发明的目的是，提供如下的苯磷硫胺衍生物、制备方法及其药物组合物的技术方案：

苯磷硫胺衍生物，其结构如下式(1)，

其中，R₁为氢原子、卤素原子、硝基、氰基、磺酸基、氨基、羧基、羟基、巯基、烃基、取代烃基、烃氧基、取代烃氧基、或酰基；

R₂为氢原子、卤素原子、硝基、氰基、磺酸基、氨基、羧基、羟基、巯基、烃基、取代烃基、烃氧基、取代烃氧基、或酰基；

R₃为氢原子、卤素原子、硝基、氰基、磺酸基、氨基、羧基、羟基、巯基、烃基、取代烃基、烃氧基、取代烃氧基、或酰基；

R₄为氢原子、卤素原子、硝基、氰基、磺酸基、氨基、羧基、羟基、巯基、烃基、取代烃基、烃氧基、取代烃氧基、或酰基；

R₅为氢原子、卤素原子、硝基、氰基、磺酸基、氨基、羧基、羟基、巯基、烃基、取代烃基、烃氧基、取代烃氧基、或酰基；

且，R₁、R₂、R₃、R₄和R₅中至少有一个不为氢原子。

优选的，所述R₁、R₂、R₃、R₄和R₅中，仅其中一个不为氢原子，其它均为氢原子。

优选的，所述R₂、R₃、R₄和R₅为氢原子，R₁为卤素原子或乙氧基。