[发明专利]一种瑞舒伐他汀钙的高级中间体及其制备方法

说明书

本发明公开了一种瑞舒伐他汀钙的高级中间体及其制备方法，所述的中间体R1由含噻二唑类砜结构的手性侧链D4‑2与含嘧啶甲醛结构的母核Z8.1，通过Julia烯化反应制得。本发明公开了一种关于R1的新的制备方法。本发明的产品制备成本低，总收率高，质量好，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及药物和药物中间体合成领域领域，具体涉及一种瑞舒伐他汀钙的高级中间体及其制备方法。

背景技术

瑞舒伐他汀钙最早由日本盐野义公司（US5260440A）研发成功，后来公司将技术转让给英国的Zeneca公司(现为阿斯利康AstraZeneca)（WO0049014A1），并于2003年8月获得美国FDA批准上市，2006年该药物在我国上市，2009年全球销售额超过69亿美元。被誉为“超级他汀”的瑞舒伐他汀钙将为治疗血脂异常增加一个有价值的新选择。

R1（6-[(1E)-2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯）是制备瑞舒伐他汀钙的高级中间体。

结构式为

。

R1的合成可分为3个步骤：(a) 母核的合成（嘧啶结构部分），(b) 侧链的合成（手性链部分），(c) 通过烯化反应将母核与侧链组合，得到R1。其中，烯化方法主要有(A)Wittig/Wittig-Horner反应和(B) Julia反应。根据醛基所在的位置，进一步可分为：

(1) Wittig/Wittig-Horner反应，醛基在母核（US5260440A，WO2004052867A1，US8049010B2）；

(2) Wittig/Wittig-Horner反应，醛基在侧链（WO2000049014A1，WO2005054207，CN1340052A）；

(3) Julia反应，醛基在母核（WO2011104725A2，WO2011121595A1，CN107298675A）；

(4) Julia反应，醛基在侧链（WO2008044243A2，CN102816152A）。

由于Wittig/Wittig-Horner反应会产生大量含磷废水，在工业化生产中Julia反应更具优势；此外，与芳香环相连的醛基分子相对脂肪醛结构的分子具有更好的稳定性，因此，醛基在母核的Julia反应（3）是较为理想的研究方向。

众所周知，Julia烯化反应是苯基砜与醛或酮经亲核加成和还原消除，最终转化成烯烃的反应。作为反应物之一的砜，Julia-Lythgoe烯化常采用苯基-砜（如），One-potJulia改良法采用苯并噻唑-砜（如），而Julia-Kocienski改良法则采用苯基四氮唑-砜（如）。因此在合成含砜结构的手性侧链时，很容易联想到采用上述的苯基砜结构。

例如，US6875867B2报道了一种含有砜结构的手性侧链，如结构式I所示。

(I)；其中，R1a优选烷基（如叔丁基）；R3优选或；R_4a优选芳基（如苯基）。

WO2011104725A2参照上述专利，提出结构式II。

(II)；其中，P1和P2是醇保护基或1,3-二醇保护基；

Ra和Rb可能相同或不同，可以是H，C1~C12的烷基，C6~C12的芳基，或C7~C12的芳烷基；R是或或，其中R_4a是烷基，芳基，芳烷基或环烷基，R_c是H，烷基，芳基，烷氧基，卤代烷基，卤代烷氧基，X是O，N-H，N-烷基或S，R_d是烷基，芳基，芳烷基，-CF₃，卤素或-NO₂。

WO2011121595A1提出类似的结构式III。

(III)。