[发明专利]一种瑞舒伐他汀钙的高级中间体及其制备方法

权利要求书

1.一种瑞舒伐他汀钙的高级中间体，其特征在于：

结构式为。

2.一种瑞舒伐他汀钙的高级中间体的制备方法，包括以下步骤：

S1：以含噻二唑类砜结构的手性侧链和Z8.1为原料，在氮气保护氛围下，于有机溶剂中，以少量水引发，并滴加碱和醚类溶剂的混合液，-30~-80℃下搅拌反应；

S2：反应完毕后转入碳酸钾溶液中淬灭，然后静置分离出有机层，减压浓缩；甲苯溶清，用碳酸钠溶液和氯化钠溶液洗涤；然后静置分出有机层，减压浓缩得到瑞舒伐他汀钙的高级中间体粗品；所述的瑞舒伐他汀钙的高级中间体粗品加入甲醇重结晶，干燥即得；

含噻二唑类砜结构的手性侧链结构式为，式中Ra选自-H、烷基、-CF3、芳基或烷芳基；

Z8.1结构式为：。

3.根据权利要求2所述的一种瑞舒伐他汀钙的高级中间体的制备方法，其特征在于：Ra为烷基。

4.根据权利要求2所述的一种瑞舒伐他汀钙的高级中间体的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、正己烷、环己烷的一种或多种；所述醚类溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚中的一种或多种。

5.根据权利要求2所述的一种瑞舒伐他汀钙的高级中间体的制备方法，其特征在于所述的含噻二唑类砜结构的手性侧链制备，包括以下步骤：

S1：以(4R-CIS)-6-卤甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-乙酸叔丁酯与噻二唑或其衍生物为原料，在碱的作用下于有机溶剂中，进行缩合反应，反应完毕后减压浓缩，加入二氯甲烷和饮用水，搅拌均匀后静置分层，得到的有机层即为化合物D4-1溶液；

S2：以所述的D4-1溶液为原料，以饮用水为溶剂，在所述的碱和相转移催化剂作用下，向反应体系中滴加双氧水和氧化催化剂的混合液，在5~30℃下搅拌反应；反应完毕后静置分离出有机层，用亚硫酸钠溶液淬灭，然后用碳酸氢钠溶液洗涤；静置分出有机层，减压浓缩得到含噻二唑类砜结构的手性侧链粗品；含噻二唑类砜结构的手性侧链粗品中加入C1~C6的低级醇进行重结晶，干燥后得到含噻二唑类砜结构的手性侧链；D4的结构式为，X为卤素；D4-1的结构式为，Ra选自-H、烷基、-CF₃、芳基或烷芳基。

6.根据权利要求5所述的含噻二唑类砜结构的手性侧链制备方法，其特征在于：步骤S1中所述的碱选自碱金属、碱土金属的碳酸盐、碳酸氢盐、氢化物、氢氧化物或醇盐；所述的有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、C1~C6的低级醇、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲基亚砜、环己烷以及乙腈中的一种或多种。

7.根据权利要求5所述的含噻二唑类砜结构的手性侧链制备方法，其特征在于：步骤S2中所述的相转移催化剂选自季铵盐，所述的季铵盐选自苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵或十四烷基三甲基氯化铵；所述的氧化催化剂选自钼酸铵、钨酸铵、磷钼酸铵或磷钨酸铵；所述C1~C6的低级醇选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或叔丁醇。