[发明专利]一种噻吗洛尔杂质的制备方法

说明书

本发明公开了一种噻吗洛尔杂质的制备方法，属于噻吗洛尔杂质合成技术领域，以3‑卤代‑4‑吗啉基‑1,2,5‑噻二唑为起始原料经碱性水解和酸处理制得中间体M1，以丙二酸单乙酯钾盐和叔丁胺经缩合反应制得中间体M2，中间体M2和液溴经取代反应制得中间体M3，中间体M3再与中间体M1经亲核取代反应制得中间体M4，中间体M4经还原反应和碱性水解制得目标产物。该方法合成路线合理、原料易得、操作简单易行，具有收率高和纯度高的特点。本发明制备得到的可作为对照品供噻吗洛尔质量研究中杂质的定性定量研究，控制原料药有关物质的含量，保证原料药的质量。

技术领域

本发明涉及噻吗洛尔杂质合成技术领域，具体涉及到一种噻吗洛尔杂质的制备方法。

背景技术

噻吗洛尔(Timolol)，化学名为S-(-)-1-叔丁胺基-3-[(4-吗啉代-1,2,5-噻二唑-3-基)氧]-2-丙醇顺丁烯二酸盐。临床药理研究证实噻吗洛尔是一种新型的β-受体阻断剂，可改变静息心率及对体位改变时心率的反应，抑制异丙肾上腺素引起的心动过速，改变对瓦尔萨瓦尔试验的反应，减少活动时心率和血压的变化，并降低β受体激动剂所致的正性变力、正性变时、支气管及血管扩张作用。目前临床上使用的是左旋体，用于治疗高血压，心绞痛以及青光眼病人降低眼内压等。

噻吗洛尔(Timolol)与噻吗洛尔欧洲药典杂质B(Timolol EP Impurity B)的结构式分别如下所示：

药物杂质与药品质量，安全性和效能密切相关，杂质控制在药物开发中研究中重要性越来越受到重视。噻吗洛尔欧洲药典杂质B对噻吗洛尔的深入研究具有重大的意义，但现有技术中未见对该杂质的合成路线的公开报道。鉴于此，提供一种噻吗洛尔杂质的制备方法也就显得十分的有意义。

发明内容

针对上述的不足或缺陷，本发明的目的是提供一种噻吗洛尔杂质的制备方法，其合成路线合理、原料易得、操作简单易行，具有收率高和纯度高的特点，该方法制得的目标产物可作为噻吗洛尔质量控制的对照品。

为达上述目的，本发明采取如下的技术方案：

本发明提供一种噻吗洛尔杂质的制备方法，其反应方程式及具体步骤如下所示：

步骤(1)：将3-卤代-4-吗啉基-1,2,5-噻二唑经碱性水解和酸处理制得中间体M1；其中，X为卤原子。

步骤(2)：将丙二酸单乙酯金属盐和叔丁胺经缩合反应制得中间体M2；

步骤(3)：将步骤(2)中所得的中间体M2和液溴经取代反应制得中间体M3；

步骤(4)：将步骤(1)所得的中间体M1和步骤(3)所得的中间体M3在碱性条件下经亲核取代反应制得中间体M4；

步骤(5)：将步骤(4)中所得的中间体M4经还原反应和碱性水解制得得到噻吗洛尔欧洲药典杂质B。

进一步地，步骤(1)中碱性水解和酸处理的具体过程为：将3-卤代-4-吗啉基-1,2,5-噻二唑溶于溶剂中，然后加入氢氧化钠水溶液，于80-120℃温度下反应5-7小时，反应结束冷却到室温，调节pH至酸性，过滤固体并干燥，得到中间体M1；其中，3-卤代-4-吗啉基-1,2,5-噻二唑和氢氧化钠的质量比为1:0.8-2。

进一步地，步骤(2)中缩合反应的具体过程为：将丙二酸单乙酯金属盐、叔丁胺、缩合剂、催化剂溶于溶剂中，室温搅拌12-14小时，得到中间体M2；其中，丙二酸单乙酯金属盐、叔丁胺、缩合剂和催化剂的质量比为1:0.5-1:1-2:0.05-0.1。

进一步地，步骤(3)中取代反应的具体过程为：将步骤(2)中所得的中间体M2溶于无水乙酸中，再滴加入溴素，滴加完毕，室温搅拌12-14小时，得到中间体M3；其中，中间体M2和溴素的质量比为1:0.7-1.5。