[发明专利]一种氟比洛芬的制备方法

说明书

本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种氟比洛芬的制备方法：4‑溴‑2‑氟联苯和三甲基硅基乙炔在钯催化下发生Sonogashira偶联反应得到4‑三甲基硅基乙炔基‑2‑氟联苯，产物不经分离，于碱性溶液中脱去三甲基硅基，得到4‑乙炔基‑2‑氟联苯；再以镍和膦配体原位形成的配合物为催化剂，以甲酸为羧基化和氢化试剂，4‑乙炔基‑2‑氟联苯发生氢羧基化—氢化串联反应，纯化得到氟比洛芬。原料来源易得、路线简短、操作简便、反应条件温和、产率高；通过高效的一锅法串联反应直接将乙炔基转化为丙酸基团，仅改变膦配体种类即可以合成外消旋氟比洛芬、左旋氟比洛芬和右旋氟比洛芬，避免由外消旋氟比洛芬经过繁琐低效的拆分来制备光学纯氟比洛芬。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种氟比洛芬的制备方法，用于制备外消旋氟比洛芬、光学纯左旋和右旋氟比洛芬。

背景技术

公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

氟比洛芬(Flurbiprofen)化学名为2-(2-氟-4-联苯基)-丙酸,化学结构如(1)所示。是英国布兹公司开发的一种强效非甾体抗炎镇痛药。其消炎和镇痛作用分别为阿司匹林的250倍和50倍，比布洛芬强，且毒性更低，是目前已知的丙酸类非甾体抗炎药中作用最强的一种。临床上常用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊椎炎、变性关节炎、眼睛炎症等，也可以用来缓解外伤疼痛、术后疼痛和各种癌症疼痛。从化学结构看，氟比洛芬含有一个手性碳原子，因此有一对对映体(2)和(3)。虽然目前药用的均为其外消旋体，但是研究表明，两种异构体具有不同的生理活性，氟比洛芬抗炎镇痛的活性主要由其右旋异构体(S)-(+)-氟比洛芬(2)产生，而左旋异构体(R)-(-)-氟比洛芬(3)具有抗癌活性，还可用于老年痴呆的治疗。因此，合成光学纯的左旋和右旋氟比洛芬具有重要意义，可以减少用药量，降低副作用，治疗不同类型疾病等。

目前国内外已报道多种合成外消旋氟比洛芬的方法，其中多种方法存在反应路线很长、原料来源困难、操作复杂、条件苛刻等问题。还有多条路线均经历4-溴-2-氟联苯这一中间体或直接作为起始原料，这些路线是将4-溴-2-氟联苯做成格氏试剂后，与2-卤代丙酸酯、2-卤代丙酸钠或2-氰基丙酸酯偶联，再水解或酸化得到氟比洛芬。虽然反应简洁，但是需要严格无水条件来制备格氏试剂，还需要严密监视反应，防止突然放热导致冲料、爆燃等安全问题。有研究将4-溴-2-氟联苯通过格氏反应转化成4-乙烯基-2-氟联苯，在钯催化和30Bar一氧化碳压力下发生α-羧基化得到氟比洛芬，此路线需要贵金属和高压CO，产物中含有β-羧基化产物，分离困难，不适合规模化生产。还有研究将4-溴-2-氟联苯转化为相应硼酸，与2-重氮丙酸酯偶联得到丙烯酸酯，再经过氢化、水解得到氟比洛芬，此路线步骤太长，需要叠氮化钠等易爆化学品，不适合工业安全生产。

光学纯的氟比洛芬主要通过外消旋体的拆分或不对称合成得到。已报道的化学拆分试剂有葡辛胺、异山梨醇单苄醚、(S)-苯乙胺、(S)-3-甲基-2-苯基丁胺、手性β-羟基氨基酸等，这些手性拆分方法只能得到一种高光学纯度的左旋或者右旋氟比洛芬，汇报的产率是基于外消旋体原料的一半(该异构体的含量)来计算的，一般在60-80％之间，另一种异构体光学纯度不高或者舍弃。由于外消旋氟比洛芬和手性拆分试剂均比较珍贵，且化学拆分法多次重结晶步骤繁琐，因此生产成本较高。通过酶催化联苯丙二酸酯脱羧或者联苯丙酸乙酯水解的方法，虽然可以同时得到左旋和右旋氟比洛芬，但是成本非常高，步骤繁琐，产率较低。高效液相色谱法或者手性离子液体拆分法也存在着手性柱填料比较昂贵，拆分规模有限等问题。有文献中使用手性过渡金属催化剂对联苯基丙烯酸进行不对称氢化得到高光学纯度的右旋氟比洛芬，其中联苯基丙烯酸可以由4-溴-2-氟联苯经钯催化的偶联反应转化为4-乙炔-2-氟联苯，再经钯催化的氢羧基化反应得到，也可将4-溴-2-氟联苯经格氏反应与丙酮酸酯偶联，再加热脱水制得。总体合成路线仍较长，需分离纯化的步骤多，贵金属催化剂使用较多。