[发明专利]一种氟比洛芬的制备方法

权利要求书

1.一种氟比洛芬的制备方法，其特征在于，4-溴-2-氟联苯和三甲基硅基乙炔在钯催化下发生Sonogashira偶联反应得到4-三甲基硅基乙炔基-2-氟联苯，产物不经分离，于碱性溶液中脱去三甲基硅基，得到4-乙炔基-2-氟联苯；再以镍和膦配体原位形成的配合物为催化剂，以甲酸为羧基化和氢化试剂，4-乙炔基-2-氟联苯发生氢羧基化—氢化串联反应，纯化得到氟比洛芬；所述制备方法包括下列步骤：

步骤a：采用Sonogashira偶联反应，将4-溴-2-氟联苯与三甲基硅基乙炔溶于有机溶剂中，使用钯催化剂，在碘化亚铜和碱存在的条件下，于搅拌和加热下反应；反应完毕蒸干溶剂，产物不经分离，直接进行下一步反应；

步骤a中所述钯催化剂为Pd(PPh₃)₂Cl₂；

步骤b：将步骤a的混合物溶于有机溶剂中，在碱作用下脱去三甲基硅基，得到4-乙炔基-2-氟联苯；

步骤c：将4-乙炔基-2-氟联苯溶于有机溶剂中，以二价镍盐和膦配体原位生成的配合物为催化剂，在酸酐、甲酸和三乙胺作用下，加热搅拌反应，经后处理得到高纯度外消旋氟比洛芬；

步骤c中所述有机溶剂为1,4-二氧六环；

步骤c中所述二价镍盐为Ni(acac)2；

步骤c中所述酸酐为乙酸酐；

步骤c中所述膦配体为1,2-双(二环己基磷基)乙烷；

步骤c中所述二价镍盐与4-乙炔基-2-氟联苯的摩尔比为1：(20-50)；

步骤c中所述膦配体与二价镍盐的摩尔比为(1-3)：1；

步骤c中所述酸酐与4-乙炔基-2-氟联苯的摩尔比为1：(3-10)；

步骤c中所述甲酸、三乙胺与4-乙炔基-2-氟联苯的摩尔比为(4-8)：(1-3)：1；

步骤c中所述加热搅拌反应的温度为60-90℃，反应时间为24h；

步骤d：将4-乙炔基-2-氟联苯溶于有机溶剂中，以二价镍盐和R构型手性膦配体原位生成的配合物为催化剂，在酸酐、甲酸和三乙胺作用下，加热搅拌反应，经后处理得到高纯度左旋氟比洛芬；

步骤d中所述R构型手性膦配体为(R,R)-BenzP*；

步骤d中所述的有机溶剂、镍盐、酸酐、甲酸、三乙胺的种类和物料摩尔比、反应温度和时间、实验步骤均与步骤c中相同；步骤e：将4-乙炔基-2-氟联苯溶于有机溶剂中，以二价镍盐和S构型手性膦配体原位生成的配合物为催化剂，在酸酐、甲酸和三乙胺作用下，加热搅拌反应，经后处理得到高纯度右旋氟比洛芬；

步骤e中所述S构型手性膦配体为(S,S)-BenzP*；步骤e中所述的有机溶剂、镍盐、酸酐、甲酸、三乙胺的种类和物料摩尔比、反应温度和时间、实验步骤均与步骤c中相同；

其中，步骤c、d和e的顺序不受限制。

2.如权利要求1所述的一种氟比洛芬的制备方法，其特征在于，步骤c中所述二价镍盐与4-乙炔基-2-氟联苯的摩尔比为1：20。

3.如权利要求1所述的一种氟比洛芬的制备方法，其特征在于，步骤c中所述甲酸、三乙胺与4-乙炔基-2-氟联苯的摩尔比为6：2：1。

4.如权利要求1所述的一种氟比洛芬的制备方法，其特征在于，步骤c中所述膦配体与二价镍盐的摩尔比为1.2：1。

5.如权利要求1所述的一种氟比洛芬的制备方法，其特征在于，步骤c中所述酸酐与4-乙炔基-2-氟联苯的摩尔比为1：3.33。

6.如权利要求1所述的一种氟比洛芬的制备方法，其特征在于，步骤d中所述二价镍盐与4-乙炔基-2-氟联苯的摩尔比为1：20。

7.如权利要求1所述的一种氟比洛芬的制备方法，其特征在于，步骤d中所述甲酸、三乙胺与4-乙炔基-2-氟联苯的摩尔比为6：2：1。

8.如权利要求1所述的一种氟比洛芬的制备方法，其特征在于，步骤d中所述膦配体与二价镍盐的摩尔比为1.2：1。