[发明专利]一种枸橼酸托法替布缓释片

说明书

本发明提供一种枸橼酸托法替布缓释制剂，由片芯、缓释层包衣、颜色层包衣组成，缓释层包衣上有释药小孔。本发明通过调整渗透压形成剂的组成及其与缓释剂的用量比例，进一步优选缓释层包衣的组成和包衣增重，不仅避免了单用山梨醇作为渗透压形成剂时长期储存后溶出速度减慢的缺陷，还提高了枸橼酸托法替布缓释片的初始释放速度，并能保持6h后缓慢持续释放，药物释放更完全，使血药浓度长期保持均一稳定水平，减小给药间隔期间血药浓度的波动，并进一步改善了生物利用情况，不良反应减少，有利于保障临床疗效和安全性。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种枸橼酸托法替布缓释片及其制备方法。

背景技术

枸橼酸托法替布是辉瑞原研的一类口服Janus激酶(JAK)抑制剂的处方药，可选择性抑制JAK激酶，阻断JAK/STAT通路，进而抑制细胞信号转导以及相关基因表达和激活，用于治疗类风湿关节炎、银屑病关节炎、溃疡性结肠炎等多种免疫疾病。目前上市的产品为辉瑞公司的Xeljanz和Xeljanz XR。其中，Xeljanz为枸橼酸托法替布立即释放片剂，每日需服用两次，缺乏便利性且顺应性差。Xeljanz XR，是首个用于治疗类风湿关节炎的每日口服一次的JAK抑制剂。使用该持续释放剂型可使给药次数减少至每日一次(11mg，QD)，且疗效与Xeljanz(5mg BID)保持一致，能够有效提高患者的便利性及顺应性。然而，本专利申请的发明人发现，上市Xeljanz XR制剂1h溶出量仅2％(在pH6.8溶出介质中，50rpm转速条件下)，初始释放的时滞明显，在首次服药患者中起效缓慢，并且在多次服用时影响两次服药的血药浓度的叠加，不利于保持均一稳定的血药浓度。因此有必要进一步改善枸橼酸托法替布缓释制剂的初始释放速度，以减小时滞效应。

WO2014147526A1(中国同族CN105101952A)是原研公司布局的持续释放制剂专利，提供了一种枸橼酸托法替尼渗透泵型缓释片剂，所述渗透泵型缓释片在pH6.8溶出介质中，50rpm转速条件下，1小时内溶出不超过30％，2.5小时内溶出不小于35％且不超过75％，在5小时内溶出不少于75％。然而，本专利的发明人在研发过程中发现，该专利对制剂体外溶出行为的限定过于宽泛，难以精准控制其在体内的生物利用情况。

WO2014147526A1(中国同族CN105101952A)还认为，对于持续释放制剂而言，枸橼酸托法替尼的生物利用度随着释放持续时间的延长而减小，优选持续释放时间较短的剂型。研究显示，枸橼酸托法替布缓释制剂在人体单次服药的Tmax约为3-4h，t_1/2约为6-7h。本申请发明人发现，4小时之后，尤其是6小时之后的缓慢持续释放，对于维持给药间隔期间的血药水平非常重要，较短的持续释放时间会导致多次服药时血药浓度的波动增大。

此外，上市制剂以及WO2014147526A1均采用山梨糖醇(亦称山梨醇)作为渗透原(即渗透压形成剂)制备枸橼酸托法替布渗透泵缓释片剂。山梨醇的熔点较低，吸湿性强，制备过程需特殊控制湿度，给产品的工业化生产过程带来一定挑战。山梨糖醇因吸湿性强，在预混步骤容易与其它物料粘结成团，使物料流动性下降，降低制剂的含量均匀性和溶出均一性。并且所得缓释制剂在保存过程中易受外界环境影响，导致有关物质、活性成分含量、溶出度等发生变化。因此，迫切需要开发出溶出均一性和稳定性更好，更适合于工业化生产的枸橼酸托法替布的缓释制剂。

发明内容

基于上述现有技术缺陷，本发明旨在提供一种枸橼酸托法替布缓释制剂，在保持整体释放时长基本不变的情况下，改善初始释放速度，减小时滞，改善血药浓度的稳定性和生物利用情况；并进一步改善溶出均一性和制剂稳定性，保障产品质量。

本发明提供一种枸橼酸托法替布缓释制剂，由片芯、缓释层包衣、颜色层包衣组成，缓释层包衣上有释药小孔；其特征在于，所述片芯由以下重量百分比的组分制成：