[发明专利]抗肿瘤的尿嘧啶类化合物及其脂质组合物

说明书

本发明涉及抗肿瘤的尿嘧啶类化合物及其脂质组合物。一方面提供了一种脂质组合物，其包含式(I)化合物、磷脂、聚乙二醇化磷脂、胆固醇和赋形剂。式(I)化合物如下所示，其中各取代基如说明书所述。还提供了制备该脂质组合物的方法，通过将式(I)化合物制备成脂质组合物从而提高抗肿瘤药物的抗肿瘤活性的方法，还提供了此类脂质组合物作为抗肿瘤药剂的用途，例如用于结直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、胃癌、卵巢癌、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、头颈部鳞癌、皮肤癌、肝癌、膀胱癌、肺癌、宫颈癌、肝癌、胆道系统肿瘤和胰腺癌，等等。本发明方法和脂质组合物可以有效地提高药物的抗肿瘤活性，并且本发明方法制备得到的脂质组合物呈现优良的制剂学性质。

技术领域

本发明属于医药化学领域，涉及提高5-氟尿嘧啶抗肿瘤活性的方法，尤其是涉及一组具有抗肿瘤活性的5-氟尿嘧啶前药及其制备方法，以及在抗肿瘤方面的应用。此外，本发明还提供了上述5-氟尿嘧啶前药的脂质组合物、该脂质组合物的制备方法。本发明脂质组合物呈现优异技术效果。

背景技术

氟尿嘧啶，Fluorouracil，又称5-氟尿嘧啶，化学名为5-氟-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮，CAS号51-21-8，分子式C4H3FN2O2，分子量130.08，其化学结构式如以下式(II)所示：

5-氟尿嘧啶是第一个根据一定设想而合成的嘧啶类抗代谢药，其在胸苷磷酸化酶(TP)的作用下转化为5-氟脱氧尿苷(5-FdUrd)，后者能将叶酸辅助因子N5-10-亚甲基四氢叶酸与胸腺嘧啶合成酶(TS)共价结合形成一个聚合体，该聚合体能抑制尿嘧啶转化为胸腺嘧啶，从而干扰DNA的合成，导致细胞死亡。同时，5-FdUrd能在胸腺嘧啶激酶的催化下代谢为氟尿苷单磷酸(FdUMP)和氟尿苷三磷酸(FdUTP)，两者能直接插入DNA，产生病态DNA结构。此外，mRNA聚合酶能识别FdUTP，使得FdUTP代替UTP加入RNA，合成错误的RNA，导致mRNA翻译和蛋白质合成的阻断而发挥抗瘤作用。

5-氟尿嘧啶具有广谱抗实体瘤活性，临床主要用于治疗结直肠癌、前列腺癌以及对紫杉醇和多柔比星等药物无效的晚期原发性或转移性乳腺癌，以及其他实体瘤(胃癌、卵巢癌、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、头颈部鳞癌、皮肤癌、肝癌、膀胱癌等)。然而，由于本品对肿瘤的选择性差，故该疗法对骨髓抑制、胃肠道、中枢神经系统和皮肤等的不良反应发生率很高。此外，本品的血浆半衰期短(t1/2：5-20min)，需要静脉持续用药(口服吸收不完全且难以预测)，故患者的依从性差(Shimma N，等.BioorganicMedicinal Chemistry 8(2000)1697-1706)。为此，药学家已陆续研发出氟脲苷、替加氟、卡莫氟、多西氟尿啶、卡培他滨等5-氟尿嘧啶前药并成功用于临床，但各自仍存在若干缺憾。

现有技术仍然期待有新的方法并且预期具有某种或某些更优异效果来治疗肿瘤，例如期待有性能更加优良的抗肿瘤药物5-氟尿嘧啶类似物例如其前药应用于临床，包括该5-氟尿嘧啶前药化合物适应临床应用的组合物。

发明内容

本发明的目的是提供新的、并且期待具有某种或某些更优异效果的方法来治疗肿瘤，例如提供具有更加优良性能的抗肿瘤药物应用于临床。本发明人出人意料地发现，具有本发明结构的化合物作为抗肿瘤药物呈现一个或者多个方面的优异效果，还发现将本发明活性化合物制备成脂质组合物呈现优良技术效果。本发明基于此类发现而得以完成。

为此，本发明第一方面提供了以下式(I)化合物(其在本发明中亦可称为5-氟尿嘧啶前药化合物、前药、尿嘧啶类化合物等)，

或其药用盐、溶剂合物、多晶型，

其中：

X代表O、NH；

R代表C_6-22直链或支链的饱和烷基或不饱和烯基，其中碳链中的1个或2个CH₂可任选被O替代。