[发明专利]一种治疗细菌感染的冻干粉针制剂及其制备方法

说明书

本发明涉及一种治疗细菌感染的冻干粉针制剂及其制备方法，属于医药技术领域。该制剂由替加环素和玻璃酸钠组成，其中玻璃酸钠分子量范围为800kDa‑850kDa；其制备方法为：将替加环素溶解于30‑35倍注射用水中配成水溶液，加活性炭处理，过滤得滤液，将玻璃酸钠溶液分多次加入到滤液中，并缓慢搅拌、冷冻干燥，得到注射用替加环素。本发明产品经6个月加速试验，杂质A(差向异构体)仅增加的0.02％‑0.04％，稳定性明显优于现有技术产品。

技术领域

本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及一种治疗细菌感染的冻干粉针制剂及其制备方法，尤其涉及一种注射用替加环素粉针制剂及其制备方法，

背景技术

替加环素，化学名为(4S,4aS,5aR,12aS)-9-(2-叔丁基氨基乙酰氨基)-4,7-双二甲氨基-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢-3,10,12,12a-四羟基-1,11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，结构式如下所示。

替加环素为甘氨酰环素类抗菌药，其通过与核糖体30S亚单位结合、阻止氨酰化tRNA分子进入核糖体A位而抑制细菌蛋白质合成，替加环素含有一个甘氨酰氨基，取代于米诺环素的9位。此取代形式未见于任何天然或半合成四环素类化合物，从而赋予替加环素独特的微生物学特性。替加环素不受四环素类两大耐药机制(核糖体保护和外排机制)的影响。相应地，体外和体内试验证实替加环素具有广谱抗菌活性。尚未发现替加环素与其他抗生素存在交叉耐药。替加环素不受β内酰胺酶(包括超广谱β内酰胺酶)、靶位修饰、大环内酯类外排泵或酶靶位改变(如旋转酶/拓扑异构酶)等耐药机制的影响。

替加环素对G+菌、G-菌有广泛的抗菌活性，包括万古霉素耐药肠球菌(VRE)、甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌(MRSA)有很好抗菌效，适用于①复杂性腹腔内感染，弗劳地枸橼酸杆菌、阴沟肠杆菌、大肠埃希菌、产酸克雷伯菌、肺炎克雷伯菌、粪肠球菌(仅限于万古霉素敏感菌株)、金黄色葡萄球菌(甲氧西林敏感菌株和甲氧西林耐药菌株)、咽颊炎链球菌族(包括咽颊炎链球菌、中间链球菌和星座链球菌)、脆弱拟杆菌、多形拟杆菌、单形拟杆菌、普通拟杆菌、产气荚膜梭菌和微小消化链球菌等所致者；②复杂性皮肤和皮肤软组织感染，大肠埃希菌、粪肠球菌(万古霉素敏感菌株)、金黄色葡萄球菌(甲氧西林敏感菌株及耐药菌株)、无乳链球菌、咽峡炎链球菌族(包括咽峡炎链球菌、中间链球菌和星座链球菌)、化脓性链球菌、阴沟肠杆菌、肺炎克雷伯菌和脆弱拟杆菌等所致者；③社区获得性细菌性肺炎，肺炎链球菌(青霉素敏感菌株)，包括伴发菌血症者、流感嗜血杆菌(β-内酰胺酶阴性菌株)和嗜肺军团菌引起的肺炎。

替加环素由惠氏(Wyeth)原研，并于2005年获批上市，商品名Tygacil，剂型为冻干粉针剂。该药稳定性较差，其溶液极易发生差向异构体化生成差向异构体(杂质A)，因此，在制备冻干粉针制剂时应该极力避免上述杂质的产生。

玻璃酸钠又名透明质酸钠，是由N-乙酰葡萄糖醛酸反复交替而形成的一种高分子多糖体生物材料。玻璃酸钠为关节滑液的主要成分，是软骨基质的成分之一。在关节腔内起润滑作用，可覆盖和保护关节软骨，改善关节挛缩，抑制软骨变性变化表面，改善病理性关节液，增加滴滑功能。玻璃酸钠作为注射剂辅料，可用于肌肉注射、关节内注射和玻璃体内注射等，主要功效为保湿剂、润滑剂和缓释剂等。

发明内容

本发明的目的是为了进一步提高注射用替加环素的产品质量，调整工艺处方，加入特定比例的特定分子量范围的玻璃酸钠，并通过特定条件的替加环素水溶液与玻璃酸钠溶液混合均匀，最终获得了一种注射用替加环素，该制剂具有良好的稳定性，从而保证了替加环素的有效性、安全性及临床使用的便利性。

为实现本发明目的，采用以下技术方案：

本发明提供一种注射用替加环素，由替加环素和玻璃酸钠组成，其中玻璃酸钠分子量范围为800kDa-850kDa。

上述注射用替加环素，所述替加环素和玻璃酸钠的重量比为1:0.022-0.034。