[发明专利]一种帕利哌酮的制备方法

说明书

本发明涉及一种帕利哌酮的制备方法，包括如下步骤：帕利哌酮粗品在乙醇溶液中加热溶解，经冷却、析晶、过滤、洗涤、干燥得到精制品。

技术领域

本发明涉及医药化学领域，具体涉及帕利哌酮的制备方法。

背景技术

帕利哌酮，(±)-3-[2-[4-(6-氟-1,2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-6,7,8,9-四氢-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，英文名Paliperidone，是由强生公司开发，并于2009年在中国上市，该药的剂型利用了口服渗透术，为一种中枢多巴胺2型(D₂)和5-羟色胺2型(5HT_2A)受体拮抗剂，用于治疗精神分裂症，商品名为芮达。

帕利哌酮的结构式如下：

杂质1、杂质2和杂质3在帕利哌酮成品中很难除去，严重影响帕利哌酮成品的纯度和收率。帕利哌酮中的主要杂质结构如下：

WO2010003703公开了一种从帕利哌酮中移除式(7.2)化合物，即本申请的杂质1的移除方法。WO2010003703所述方法通过使用NaBH₄等还原剂来移除9-酮杂质，其纯化过程还需要经过化学还原反应，引入了NaBH₄等还原剂、NH₃和NaOH等有机碱和无机碱，导致后处理过程繁琐，纯化收率较低等。式(7.2)化合物的结构式如下：

为了解决上述技术问题，本申请提供了一种可以不加还原剂就可以除去帕利哌酮杂质1的方法，所述方法不仅可以有效除去帕利哌酮杂质1，还可以有效除去帕利哌酮杂质2和帕利哌酮杂质3。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种高收率、高纯度的帕利哌酮制备方法，在不使用还原剂的情况下，可以有效地除去帕利哌酮杂质1、帕利哌酮杂质2和帕利哌酮杂质3中的一种或多种。

本发明包括将帕利哌酮粗品在乙醇溶液中加热溶解，经冷却、析晶、过滤、洗涤、干燥得到精制品，具体包括以下步骤：

(1)在氮气保护下，将帕利哌酮粗品在乙醇溶液中加热溶解；

(2)冷却和析晶；

(3)过滤和洗涤步骤(2)所得晶体；

(4)干燥步骤(3)所得产物。

所述帕利哌酮粗品中含有帕利哌酮杂质1、帕利哌酮杂质2和帕利哌酮杂质3中的一种或多种，且每种杂质的最大含量不超过0.5％。

所述帕利哌酮粗品与乙醇溶液的质量体积比为1：20～50，优选1：20～40。

所述步骤(1)中乙醇溶液为乙醇和水的混合溶液，其中乙醇的体积浓度为40％～80％，，优选50～80％。

所述步骤(2)中冷却温度为-15～0℃，其中析晶为缓慢析晶，析晶时间为8～20小时，优选10～20小时。

所述步骤(3)中的洗涤溶液为冷乙醇，所述冷乙醇为温度在-15～0℃，乙醇体积浓度在95％以上的乙醇水溶液。

所述步骤(4)中的干燥条件为真空干燥，干燥温度为40-60℃，干燥时间为6～10小时，优选8～10小时。

通过上述制备方法，帕利哌酮精品中帕利哌酮杂质1、帕利哌酮杂质2和帕利哌酮杂质3的总杂质含量不大于0.1％，其中帕利哌酮杂质2含量不大于0.05％，帕利哌酮杂质3含量不大于0.02％。

具体实施方式