[发明专利]一种用于结肠黏膜修复的温敏凝胶

说明书

本发明属于修复药物制剂领域，具体涉及一种用于结肠黏膜修复的温敏凝胶，其包含以下原料组份：细胞生长因子、ε‑多聚赖氨酸或其盐、温敏材料、第一多酚、第二多酚；所述细胞生长因子与第一多酚形成多酚‑细胞生长因子纳米复合物，所述ε‑多聚赖氨酸或其盐、温敏材料、第二多酚形成温敏凝胶基质，所述多酚‑细胞生长因子纳米复合物包载在温敏凝胶基质中。该温敏凝胶既具备耐稀释性能、黏膜粘附性以及抗菌能力，又能提高细胞生长因子稳定性，灌注给药后能缓慢释放细胞因子，促进溃疡黏膜愈合，从而能高效治疗溃疡性结肠炎。该温敏凝胶制备方法简单、重现性好，容易实现大规模生产。

技术领域

本发明属于修复药物制剂领域，具体涉及一种用于结肠黏膜修复的温敏凝胶。

背景技术

溃疡性结肠炎(Ulcerative colitis,UC)是一种以黏膜炎症和溃疡形成为主要病理特征的慢性疾病。UC发病机制目前不十分清楚，论为与遗传、环境等综合因素导致的结肠黏膜屏障损伤有关。结肠黏膜在毒性分子或病原微生物等攻击下，上皮细胞异常凋亡，肠上皮通透性增高，肠腔内的抗原异常暴露于固有层黏膜淋巴组织，致使大量的致炎因子释放，引起局部免疫炎性反应。上皮完整性的破坏与肠黏膜紊乱密切相关，包括炎症性肠病和肠上皮癌。目前临床UC治疗仍以口服小分子药物如抗炎免疫抑制和抗生素等缓解炎症反应为主要手段，但不能防止炎症的反复发作，而且多次治疗容易使UC演进为更为顽固的炎症病症。加之严重的药物副作用如肾损伤、免疫抑制引发的感染等，目前小分子药物对UC的治疗临床获益十分有限。

已有报道细胞生长因子包括表皮细胞生长因子(EGF)、酸性成纤维细胞生长因子(aFGF)、角质细胞生长因子(KGF)能有效促进肠道黏膜修复，抑制黏膜炎症。其机制与刺激细胞生长因子受体酪氨酸磷酸化，从而促进溃疡性结肠上皮细胞的增殖再生有关。研究表明UC模型小鼠口服给予表达EGF的Escherichia coli(Nissle 1917)可刺激肠上皮细胞增殖和促进肠黏膜屏障修复，进而抑制肠道黏膜炎症发生，有效治疗结溃疡性肠炎，而且不存在致癌风险(PMID:31434808)。但细胞生长因子属蛋白质/多肽类药物，在溃疡性结肠炎治疗方面仍然存在诸多的应用瓶颈如体内外稳定性差、免疫原性强、体内靶向性低以及组织渗透性差等问题。与大部分蛋白/多肽类药物相似，细胞生长因子暴露于生理温度、pH以及血液酶等因素下，存在因脱氨、氧化等引起的化学及物理稳定性问题。研究报道EGF在生理pH条件下分子内易形成二硫键，容易形成二聚体或多聚体，体内应用存在过敏性问题。而且EGF在众多器官组织均存在作用靶点，注射给药难以特异性靶向结肠病灶，存在潜在的脱靶致癌性，限制其在UC治疗应用。

温敏凝胶为结肠内药物递送提供较为理想的递送形式。Sidhartha R等人证实温敏泊洛沙姆水凝胶具有液体灌肠的优点，又具有固体栓剂的较长滞留时间(PMID:25863215)。此外，有研究报道表明Pluronic F127具有黏液渗透性，能促进布地奈德纳米灌肠剂的黏膜分布和组织渗透性，提高其对TNBS诱导小鼠模型的治疗效果(PMID:30236840)。但温敏泊洛沙姆水凝胶体递送蛋白药物用于溃疡性结肠炎治疗，存在不耐稀释，蛋白稳定能力弱以及不具有抗菌能力等缺陷。

发明内容

本发明的目的是为了克服现有技术存在的缺点和不足，而提供一种用于结肠黏膜修复的温敏凝胶。

本发明所采取的技术方案如下：一种用于结肠黏膜修复的温敏凝胶，其包含以下原料组份：细胞生长因子、ε-多聚赖氨酸或其盐、温敏材料、第一多酚、第二多酚；

所述细胞生长因子与第一多酚形成多酚-细胞生长因子纳米复合物，所述ε-多聚赖氨酸或其盐、温敏材料、第二多酚形成温敏凝胶基质，所述多酚-细胞生长因子纳米复合物包载在温敏凝胶基质中。

细胞生长因子占原料组分重量的百分比为2×10-6％～20×10-6％之间；ε-多聚赖氨酸或其盐占原料组分重量的百分比为1％～15％之间；温敏材料占原料组分重量的百分比为17％～35％之间；第一多酚与细胞生长因子的质量比为0.01-50:1；第二多酚占原料组分重量的百分比为0.01％～10％。