[发明专利]3-棕榈酰基-酰胺基-1,2-丙二醇和3-棕榈酰基-酰胺基-2-羟基-1-二甲氧基三苯基甲基醚-丙烷的结晶固体及其制备和使用方法

说明书

本公开的方面包括3‑棕榈酰基‑酰胺基‑1,2‑丙二醇和3‑棕榈酰基‑酰胺基‑2‑羟基‑1‑二甲氧基三苯基甲基醚‑丙烷的结晶固体。还提供了用于制备3‑棕榈酰基‑酰胺基‑1,2‑丙二醇的结晶固体和3‑棕榈酰基‑酰胺基‑2‑羟基‑1‑二甲氧基三苯基甲基醚‑丙烷的单晶的方法。还描述了由3‑棕榈酰基‑酰胺基‑1,2‑丙二醇的结晶固体制备3‑棕榈酰基‑酰胺基‑2‑羟基‑1‑二甲氧基三苯基甲基醚‑丙烷的方法。

相关申请的交叉引用

本申请要求2019年10月28日提交的美国临时专利申请序列第62/926,810号的权益，其全部内容通过引用并入本文。

背景技术

伊美司他(Imetelstat)是一种端粒酶抑制剂，其以高亲和力结合端粒酶RNA组分的模板区域。研究表明，伊美司他可抑制端粒酶活性，并且可有效抑制多种不同癌细胞系和人类肿瘤中的细胞增殖。伊美司他已用于血液系统恶性肿瘤患者的临床试验。一项针对骨髓纤维化患者的临床试验表明，伊美司他能够在某些患者中实现完全的临床缓解。在这些患者中，伊美司他导致骨髓纤维化的逆转，并导致形态学和分子学缓解。

伊美司他的结构包括一个N3'→P5'硫代磷酰胺寡核苷酸。伊美司他的合成是通过固相寡核苷酸合成进行的，其中第一个亚磷酰胺核苷酸与载体偶联，然后进行硫化。寡核苷酸组分的链延长是通过固相载体键合寡核苷酸的3'-氨基与其他核苷酸亚磷酰胺单体的重复反应来实现的。伊美司他的寡核苷酸通过棕榈酰基-酰胺接头与固相载体偶联。因此，这种脂肪酸-酰胺接头是伊美司他合成中的一个组分。

发明内容

本公开的方面包括3-棕榈酰基-酰胺基-1,2-丙二醇(式I)的结晶固体：

在实施例中，3-棕榈酰基-酰胺基-1,2-丙二醇的结晶固体具有在2θ值约为8.25°处包含峰的X射线粉末衍射(XRPD)图。在某些实施例中，3-棕榈酰基-酰胺基-1,2-丙二醇的结晶固体具有在2θ值约为2.75°处、2θ值约为6°处、2θ值约为3.8°处、2θ值约为15°处、2θ值约为26.3°处、2θ值约为30.5°处和2θ值约为33.1°处包含一个或多个峰的XRPD图。在一些情况下，3-棕榈酰基-酰胺基-1,2-丙二醇的结晶固体的热重分析(TGA)的特征在于单个重量减轻阶变(weight loss step)。在某些情况下，重量减轻阶变在约200.5℃下开始。在一些实施例中，通过差示扫描量热法(DSC)，3-棕榈酰基-酰胺基-1,2-丙二醇的结晶固体在79.3℃处具有第一次吸热并且在约102.5℃处具有第二次吸热。在这些实施例中，第二次吸热是单峰吸热。

还提供了用于制备3-棕榈酰基-酰胺基-1,2-丙二醇的结晶固体的方法。在实施根据某些实施例的方法中，3-棕榈酰基-酰胺基-1,2-丙二醇与一种或多种溶剂接触以生成3-棕榈酰基-酰胺基-1,2-丙二醇组合物并沉淀以生成3-棕榈酰基-酰胺基-1,2-丙二醇结晶固体。在一些实施例中，3-棕榈酰基-酰胺基-1,2-丙二醇与极性溶剂接触。在其他实施例中，3-棕榈酰基-酰胺基-1,2-丙二醇与非极性溶剂接触。在又一些实施例中，3-棕榈酰基-酰胺基-1,2-丙二醇与极性溶剂和非极性溶剂的混合物接触。溶剂可进一步包括有机碱，例如三乙胺。在一些实施例中，所述溶剂选自四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、1,2-二氯乙烷(DCE)、二甲基甲酰胺(DMF)、丙酮、二甲基乙酰胺、二甲亚砜(DMSO)、乙腈、甲苯、2-甲基丁-2-醇(tAmOH)和N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)或其组合。在一些情况下，所述溶剂选自四氢呋喃、甲基四氢呋喃和二氯甲烷。在某些情况下，所述溶剂是四氢呋喃。在某些实施例中，沉淀3-棕榈酰基-酰胺基-1,2-丙二醇的结晶固体包括加热3-棕榈酰基-酰胺基-1,2-丙二醇组合物以产生加热的组合物(例如，其中3-棕榈酰基-酰胺基-1,2-丙二醇溶解在溶剂中)；以及冷却所述加热的3-棕榈酰基-酰胺基-1,2-丙二醇组合物以产生3-棕榈酰基-酰胺基-1,2-丙二醇的结晶固体。