[发明专利]选择性CDK4/6抑制剂型癌症治疗药物

说明书

本公开描述了有选择性且有效的CDK 4/6抑制剂，即使在低浓度下该抑制剂显示出对癌症生长的有利抑制。一类CDK 4/6抑制剂涉及具有脂肪酸部分的取代的吡啶并嘧啶化合物，并且是通式[2A]的帕博西尼的衍生物，其中R¹为氢、芳基、烷基、烷氧基、环烷基或杂环基；R²为氢、卤素、烷基、酰基、环烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷基、羟基烷基、烯基、炔基、腈或硝基；R³为氢、卤素、烷基、卤代烷基、羟基烷基或环烷基；且n为9至20的整数。这些化合物可用作抗癌治疗的药学化合物，并可用于治疗、预防和/或改善癌症。

领域

本公开涉及用于抗癌治疗的药学化合物，更具体地，涉及取代的吡咯并嘧啶化合物、取代的吡咯并嘧啶化合物和取代的苯并咪唑化合物，其作为有效的CDK 4/6抑制剂用于治疗、预防和/或改善癌症。

背景

癌症干细胞(CSC)是对常规癌症治疗(如化疗和放疗)具有抗性的肿瘤起始细胞(TIC)。因此，CSC造成肿瘤复发和远处转移，导致癌症患者的治疗失败和不良临床结果。因此，需要创新的方法来理解如何解决CSC问题。从机理上讲，这可能与CSC在苛刻条件和不同微环境下存活并茁壮成长的能力有关。由于CSC是肿瘤细胞群中特别小的亚群，直到最近，其代谢和表型特性在很大程度上仍未被表征。

此外，CSC对细胞应激具有惊人的回复能力和高度抵抗力，这使得其能够进行锚定非依赖型生长，尤其是在低附着条件下。因此，其形成3D球体，这保留了CSC和干细胞祖细胞的性质。相反，当进行悬浮生长时，大多数“主体”癌细胞通过失巢凋亡(一种特殊类型的凋亡)而死亡。因此，单个CSC的克隆繁殖会产生3D球体，并且不涉及癌细胞的自聚集。因此，3D球体形成是上皮癌细胞中干细胞性(stemness)的功能性读出，并允许富集具有干细胞样表型的上皮样细胞群体。当使用乳腺癌细胞(如MCF7等)制备这些3D球体时，这些3D球体也被称为乳腺球。

此前，已经从2个不同的ER(+)细胞系(MCF7和T47D)生成了3D球体，并进行了无偏无标记的蛋白质组学分析。这项工作开始在分子水平上分析CSC的表型反应。将3D球体直接与这些细胞系的单层进行比较，并平行处理。这允许鉴别3D球体相对于单层的蛋白质组学特征，即特征性的CSC表型。基于这一分子分析，观察到乳腺球极大地富集线粒体蛋白质。这些线粒体相关蛋白包括参与β-氧化和酮代谢/再利用、线粒体生物发生、电子传递、ADP/ATP交换/运输、CoQ合成和ROS生成以及抑制线粒体自噬的分子。因此，增加线粒体蛋白合成或减少线粒体自噬可允许CSC中线粒体质量累积。

鉴于CSC的增加，线粒体质量被认为是纯化CSC的新代谢生物标志物。使用该整体方法，已经观察到，仅使用MitoTracker作为ER(+)(MCF7)和ER(-)(MDA-MB-231)乳腺癌细胞系的单一标志物，就可以极大地富集CSC活性。值得注意的是，发现高MitoTracker细胞对紫杉醇具有化疗抗性，对紫杉醇诱导的DNA损伤反应显示抗性。

然而，我们需要的是用于抗癌治疗的新药学化合物，这些药学化合物根除CSC，防止或减少转移和/或复发的可能性，并减少或消除癌症对化疗和其他抗癌治疗的抗性。此外，需要的是靶向“最适生长”的CSC的治疗策略和抗癌疗法，并消除进一步的癌症生长，包括锚定非依赖型生长、肿瘤复发和远处转移。

简要概述

癌症干细胞(CSC)目前被认为是全球癌症患者治疗失败的主要根源之一。从机理上讲，这可能与CSC在苛刻条件和不同微环境下存活并茁壮生长的能力有关。发明人提出了一种理论，即CSC可能通过使用升高的线粒体OXPHOS代谢来“促进”ATP生成，从而对传统疗法产生抗性。与此观点一致，多种线粒体抑制剂成功阻止了3D肿瘤球体形成，包括尤其是i)FDA批准的抗生素(多西环素、替加环素、阿奇霉素、恩波维铵、阿托伐醌、贝达喹啉)，ii)天然化合物(放线酰胺素、CAPE、小檗碱、brutieridin和蜂毒苷)，以及iii)实验化合物(寡霉素和AR-C155858，MCT1/2抑制剂)等。