[发明专利]稳定的浓缩的放射性药物组合物

说明书

本披露涉及具有高浓度以及高化学稳定性的放射性核素络合物溶液，所述高浓度以及高化学稳定性允许所述放射性核素络合物溶液作为药物产品用于诊断目的和/或治疗目的。通过至少一种抗放射性分解降解的稳定剂实现所述药物产品的稳定性。发现在制造方法期间在不同阶段引入的两种稳定剂的使用是特别有利的。

技术领域

本披露涉及具有经放射性标记的GRPR拮抗剂化合物的药物组合物，该化合物具有高浓度以及高化学和放射化学稳定性，使得它们能够作为商业药物产品用于诊断和/或治疗目的。

背景技术

铃蟾肽(Bombesin)最早分离自欧洲蛙普通火腹蟾蜍(Bombina bombina)，并被证明可模拟哺乳动物的胃泌素释放肽(GRP)和神经介肽B(NMB)[Scopinaro F等人,Eur JNucl Med Mol Imaging[欧洲核医学和分子影像杂志]2003,30(10):1378-1382]。

胃泌素释放肽(GRP)是一种铃蟾肽样肽生长因子，可调节胃肠道和中枢神经系统的多种功能，包括胃肠激素释放、平滑肌细胞收缩和上皮细胞增殖。它是生理和肿瘤组织的强效丝裂原，并且其可能参与生长失调和癌变。

GRP的作用主要通过与其受体(GRP受体(GRPR)，一种最初分离自小细胞肺癌细胞系的G蛋白偶联受体)结合来介导。在多种癌症，包括乳腺癌、前列腺癌、子宫癌、卵巢癌、结肠癌、胰腺癌、胃癌、肺癌(小细胞肺癌和非小细胞肺癌)、头颈部鳞状细胞癌以及各种脑肿瘤和神经肿瘤中已经报告了GRP/GRPR通路的上调。

在乳腺癌中，根据肿瘤类型，GRPR过表达可以达到非常高的密度(例如，在乳腺导管癌标本中70％-90％表达)[Van de Wiele C等人,J Nucl Med[核医学杂志]2001,42(11):1722-1727]。

GRPR在前列腺癌中高度过表达，其中在人前列腺癌细胞系和异种移植模型中的研究显示了高亲和性(nM水平)和高肿瘤摄取(％ID/g)，但在疾病从早期发展至晚期的情景中GRPR的相对表达尚未得到充分阐明[Waters等人,2003,Br J Cancer[英国癌症杂志].6月2日；88(11):1808-1816]。

在结直肠患者中，已经在随机选择的结肠癌样本(包括LN和转移性病变)中通过免疫组织化学确定GRP的存在和GRPR的表达。超过80％的样本异常表达GRP或GRPR，并且超过60％表达GRP和GRPR二者，然而在邻近的正常健康上皮细胞中未观察到表达[Scopinaro F等人,Cancer Biother Radiopharm[癌症生物治疗与放射性药物]2002,17(3):327-335]。

GRP在生理学上存在于肺神经内分泌细胞中，并且在刺激肺发育和成熟中发挥作用。然而，它似乎也参与生长失调和癌变。GRP的刺激导致表皮生长因子受体(EGFR)配体的释放增加以及随后的EGFR和丝裂原活化蛋白激酶下游通路的活化。已使用非小细胞肺癌(NSCLC)细胞系证实了，EGF和GRP均可刺激NSCLC增殖，并且抑制EGFR或GRPR导致细胞死亡[Shariati F等人,Nucl Med Commun[核医学通讯]2014,35(6):620-625]。

在核医学中，肽受体激动剂一直是用于示踪剂开发和利用的优选配体。使用基于激动剂的构建体背后的根本原理在于受体-放射性配体络合物内化使靶细胞内的放射性高度累积。对于经放射性核素标记的肽，响应于激动剂刺激的有效的受体介导的内吞作用在靶组织中提供了高体内放射性摄取，这是恶性肿瘤最佳成像的关键前提。然而，当受体选择性肽拮抗剂与高效的激动剂相比显示出更优选的生物分布(包括高得多的体内肿瘤摄取)时，发生了范式转移。GRPR拮抗剂展现的另一个优势是，与其说在当前的诊断角度的示踪剂剂量下，不如说是在用于潜在治疗目的的更大剂量下更安全的临床使用，因为使用拮抗剂没有预见急性生物学不良反应[Stoykow C等人,Theranostics[治疗诊断学]2016,6(10):1641-1650]。