[发明专利]樟脑磺酸及其与阳离子赋形剂的组合作为高浓缩蛋白质制剂中的降粘剂

说明书

本发明涉及显示出由至少樟脑磺酸的添加引起的粘度降低的高度浓缩蛋白质制剂的组合物。制备的制剂中所含的蛋白质针对聚集和变性是稳定的，因此在施用于患者之前具有足够的储存稳定性。

技术领域

本发明涉及显示降低的粘度的高度浓缩蛋白质制剂的组合物，所述降低的粘度是由添加至少樟脑磺酸引起的。在所制备的制剂中所含的蛋白质针对聚集和变性是稳定的，并因此在施用于患者之前具有足够的储存稳定性。

背景技术

大多数研发中的生物治疗性蛋白质产品为单克隆抗体(mAb)或相关形式，例如双特异性抗体或抗体片段。在广泛的临床重要适应症中，此类产品的治疗剂量通常很高。

但是，肽和蛋白质分子比传统的有机和无机药物分子更大和更复杂(即，除了具有复杂的三维结构外，它们还具有多个官能团)，对于配制者来说，此类蛋白质制剂存在特定问题。这些问题之一是蛋白质制剂的粘度增加，尤其是在高浓度下。

然而，后者是一个特殊的问题，因为从患者便利性、依从性和整体医疗保健成本的角度来看，非常需要通过小剂量皮下注射来输送所得产品。

但是，高治疗剂量和高度期望的低注射体积的组合常常导致需要非常高度浓缩的活性成分制剂。众所周知，在高浓度下获得稳定的生物治疗剂水性制剂可能极具挑战性，通常会导致聚集速率、颗粒形成和粘度显著增加。因为高粘度极大地限制了产品的可注射性，因此高粘度是不可接受的。

抗体和其他蛋白质治疗剂可以肠胃外施用，例如通过静脉内(IV)，肌内(IM)或皮下(SC)途径。皮下注射由于其简化患者施用(快速，小体积注射)和降低治疗成本(缩短医疗救助)的潜力，已越来越受到蛋白质治疗剂递送的关注。为了确保患者依从性，期望皮下注射剂型是等渗的并且包括小注射体积(每个注射部位2.0ml)。为了减少注射体积，通常在1mg/ml至150mg/ml的范围内施用蛋白质。

因此，用于皮下施用的蛋白质制剂的主要开发通常与粘度挑战相关。体积限制(2ml)和剂量要求(通常100mg施用)经常需要高度浓缩的蛋白质制剂。但是，正如已经说过的，在高浓度下，蛋白质往往会形成高粘度溶液，并且由于形成可溶性和不溶性蛋白质-蛋白质聚集体，稳定性可能会成问题。因此，这样的粘度对于a)制造过程和b)对患者施用造成严重的挑战。

在制造过程中，高粘度的高度浓缩蛋白质制剂在加工中存在困难，特别是在超滤和无菌过滤方面。此外，增加的粘度导致对蛋白质的剪切应力增加，这经常导致产品损失。

基于mAb的疗法通常会在很长一段时间内重复施用，并且需要每千克几毫克(mg/kg)的剂量。抗体溶液或悬浮液可以经由肠胃外途径施用，例如通过静脉内(IV)输注，以及皮下(SC)或肌内(IM)注射。此处，在注射溶液中，高粘度是一个问题。为了解决该问题并改进溶液的稳定性，通常还添加较高浓度的添加剂和赋形剂。在对于旨在用于肌内或皮下施用的制剂所期望的蛋白质浓度，需要高浓度的稳定剂，例如蔗糖和氯化钠，以实现长期的蛋白质稳定性。由于高的注射力和组织损伤，所得的溶液常常引起注射疼痛。因此，对于高蛋白浓度制剂的稳定性和渗透压而言，平衡所需稳定剂的量至关重要。

结果，归因于粘度的技术障碍常常导致无法开发用于皮下递送的蛋白质制剂。

为了提高皮下制剂开发的成功率，近年来通过化学方法降低和控制粘度已引起相当大的关注。

大量出版物和专利申请涉及来自盐(主要是NaCl)家族和特殊氨基酸(优选精氨酸、组氨酸和脯氨酸)的赋形剂，这些赋形剂已显示出可有效降低某些高浓度蛋白质治疗剂的粘度。

不幸的是，这些众所周知的降低粘度的方法并非普遍适用，这可能是因为这样一个事实：蛋白质制剂的粘度是各种分子间作用力的结果。取决于蛋白质分子及其配制条件，不同的相互作用可能会影响粘度，例如分子拥挤或偶极-偶极或偶极-电荷相互作用或疏水或带电基团之间的相互作用。因此，制药行业强烈需要降粘赋形剂，尤其是当上述基于NaCl和氨基酸的标准溶液不能降低粘度时作为替代选择。