[发明专利]用于治疗癫痫持续状态的加奈索酮

说明书

本发明涉及治疗癫痫持续状态的方法，所述方法通过向有需要的受试者施用加奈索酮静脉内推注和神经甾体持续静脉内输注进行。所述方法提供了SE抑制和SE的持续抑制。

本申请要求于2019年8月5日提交的美国临时申请No.62/882,648的权益，所述临时申请的全部内容以引用的方式并入本文中。

背景技术

癫痫持续状态(“SE”)是一种危及生命的神经系统急症，有着显著的发病率和死亡率(Betjemann和Lowenstein,(2015)The Lancet Neurology,14(6):615-624)。事实上，它是美国第二常见的神经系统急症，每年约有150,000例病例和55,000例相关死亡(Moghasddasi等人,(2015)J.Epilepsy Res.,5(1):13-16)。

SE表现为长时间的癫痫发作活动，通常持续超过5分钟，或者在癫痫发作之间没有恢复意识的反复癫痫发作。同上。SE需要积极治疗以阻止癫痫发作并预防神经损伤，包括神经元死亡。随着SE持续时间的增加，SE变得更难以控制，并且长时间的SE和治疗的难治性引起预后不良(Cherian和Thomas(2009),Ann.Indian.Acad.Neurol.,12(3):140-153)。治疗目标是快速停止癫痫发作、维持癫痫发作控制、防止进展成麻醉并避免进一步的医学并发症。同上。

目前针对SE的治疗方案采用三阶段方法(Shorvon和Ferlisi(2011),Brain,134(10)-2802-2818)。一线治疗通常使用苯二氮类(benzodiazepine)(例如，地西泮(diazepam)、劳拉西泮(lorazepam)和咪达唑仑(midazolam))(Trinka和(2017),Seizure,44:65-73；Glauser等人,(2016),Epilepsy Curr.26(1):48-61)。然而，苯二氮类在大约35％-45％的病例中是无效的，并且引起心血管和呼吸系统的副作用。同上。如果在使用苯二氮类治疗后SE继续存在，则其它抗癫痫药物(例如磷苯妥英(fosphenytoin)、左乙拉西坦(levetiracetam)和丙戊酸盐(valproate))将作为二线治疗静脉内(IV)施用。同上。在一线治疗和二线治疗后SE继续存在的情况下，又称为难治性SE，静脉内麻醉剂(例如，硫喷妥钠(thiopental)、丙泊酚(propofol)和咪达唑仑)用作三线治疗。同上。约31％-41％的SE患者会发展成难治性SE。三线药物的使用会导致医源性昏迷，这需要通过插管和机械通气来保护气道。此外，麻醉剂的使用引起高发病率和大约35％的死亡率。如果在诱发医源性昏迷后SE继续存在，则称为超难治性SE。表1提供了SE可用疗法的总结，包括其不良反应。

表1.癫痫持续状态可用疗法的总结

充其量，目前的治疗仅在约50％的患者中有效控制中度严重SE。在重度SE中，成功率进一步降低(Shorvon和Ferlisi,(2011),Brain,134(1):2802-2818)。此外，最近一些开发新治疗的尝试都失败了。例如，布瑞诺龙(brexanolone)(SAGE-547)是一种合成形式的内源性别孕烯醇酮(allopregnanolone)，在一项用于治疗超难治性SE的随机、双盲、安慰剂对照试验中，未能显示出优于安慰剂的疗效。(Sage Pharmaceuticals press release 2017年9月12日,www.businesswire.com/news/home/20170912005509/en/Sage-Therapeutics-Reports-Top-Line-Results-Phase-3)。因此，对于治疗SE的有效疗法存在显著未满足的需求。

发明内容

本公开涉及一种治疗SE的方法。SE是一种极其复杂的疾患，治疗SE和开发新的治疗方法具有很大的挑战性，并且基本上没有成功。如上所述，常规疗法对超过50％的患者无效。开发新SE治疗的尝试通常都失败了。例如，在超难治性SE患者的双盲、安慰剂对照的3期试验中，布瑞诺龙(即，别孕烯醇酮)未能显示出优于安慰剂的功效。