[发明专利]新的融合蛋白及其用途

说明书

本发明涉及新的融合蛋白及其用途，并且更特别地，涉及与CD154特异性结合的融合蛋白，其包含：与CD154特异性结合的Fab或scFv，和Fc区，其中所述Fc区是变体Fc区，其被改变以便不与Fcγ受体结合。

技术领域

本发明涉及新的融合蛋白及其用途。特别地，本发明涉及可以用于治疗自身免疫性疾病的新的融合蛋白及其用途。

背景技术

自身免疫反应是将体内细胞识别为异物并通过各种免疫反应破坏其的现象。代表性的自身免疫性疾病包括类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、银屑病、炎性肠病和多发性硬化，并且这些自身免疫性疾病由于病因不明而难以治疗。另外，自身免疫反应可能由于触发免疫应答的移植器官而发生。因此，需要开发各种免疫抑制剂，以抑制此类自身免疫性疾病或自身免疫反应。

常用的免疫抑制剂包括他克莫司(钙调磷酸酶抑制剂)、霉酚酸吗啉乙酯(基因合成抑制剂)和泼尼松(抗炎类固醇)。然而，由于这些免疫抑制剂应该长时间施用，因此它们可以引起严重的副作用(Kalluri和Hardinger，World J. Translant. 2(4): 51-68，2012；Tanabe等人，Translantation，93(7): 709-719，2012；Zaza等人，Toxins 6(3): 869-891，2014)。

相应地，正在开发各种生物药物，以替换常规免疫抑制剂或增加药物的持续时间，其中之一是共刺激抑制剂。代表性的共刺激免疫应答包括CD28-CD80/CD86、CTLA4-CD80/CD86、CD40-CD40L(CD154)和PD-1/PD-L1，并且CTLA4-Fc、抗CD40和抗CD154抗体等目前作为上述生物制品进行研究，以便抑制共刺激免疫应答(Kinnear等人，Transplantation 95(4): 527-535，2013；Riella等人，Am. J. Transplant. 12(10): 2575-2587，2012；Hardinger和Brennan，World J. Transplant. 3(4): 68-77，2013)。同时，CD40不仅在抗原呈递细胞如B细胞、巨噬细胞、树突状细胞、胸腺上皮细胞中表达，而且还在正常细胞如上皮细胞和成纤维细胞中表达。CD154，也称为CD40L，主要在活化的T细胞和天然杀伤细胞中表达。CD40-CD154信号传导激活B细胞和巨噬细胞，并且间接激活T细胞，促进免疫应答(Karimi和Pour fathollah，Iran. J. Allergy Asthma Immunol. 11(1): 1-13，2012)。

因此，为了通过调控CD154的作用来抑制免疫应答，开发了抗CD154抗体，并且该抗体在包括猴的动物实验中显示了良好的效应。然而，作为人的临床试验的结果，抗CD154抗体显示出严重的血栓形成副作用，并且靶向CD154的抗体药物的开发目前暂停(Kalunian等人，Arthritis. Rheum. 46(12): 3251-3258，2002；Boumpas等人，Arthritis Rheum. 48(3): 719-727，2003；Pilat等人，Curr. Opin. Organ Translant. 17: 368-375，2012)。