[发明专利]用异丁司特与二甲双胍、大麻二酚、舍曲林或槲皮素的组合对脆性X综合征的治疗

说明书

本发明涉及组合物和试剂盒，所述组合物和试剂盒包括：(i)异丁司特或其药学上可接受的盐；以及(ii)化合物A或其药学上可接受的盐，其中化合物A选自：二甲双胍(metformin)、大麻二酚(cannabidiol)、舍曲林(sertraline)和槲皮素(quercetin)。所述组合物和试剂盒可用于治疗脆性X综合征。

技术领域

本发明涉及包括用于治疗脆性X综合征的异丁司特(ibudilast)的组合物、试剂盒和组合疗法。

背景技术

脆性X综合征，通常被称为脆性X，是智力障碍的最常见的遗传原因，并且是自闭症的最常见的单基因原因。其影响全球大约4000分之1的男性和6000分之1的女性。

与脆性X相关联的特征的范围很广，并且通常男性比女性更容易受到影响。与脆性X综合征相关联的主要特征之一是智力障碍，如认知、执行和语言表现困难。患有脆性X综合征的个体通常具有社交焦虑，其特征在于与极度害羞、缺乏眼神交流和形成同伴关系的挑战相关的社交、情感和沟通困难。脆性X综合征还与如注意持续时间短、注意力分散、冲动、躁动、过度活跃和感觉问题等多动和破坏性行为相关联。此外，患有脆性X综合征的个体通常患有癫痫。

脆性X综合征是由被称为脆性X智力迟钝基因1(FMR1)的单个基因中的突变引起的。FMR1的5'UTR含有在群体中多态的CGG三核苷酸重复。一旦重复的数量超过200，就会触发启动子的甲基化，并且这进而导致缺乏基因的表达和其所编码的蛋白质，即脆性X智力迟钝蛋白(FMRP)的翻译。FMRP是参与mRNA代谢的不同步骤，如翻译控制(在体细胞和树突棘中)和RNA转运的RNA结合蛋白。

目前，尚无用于治疗脆性X综合征的有效疗法。然而，已经做出了相当大的努力来标识用于治疗此类病症的药理学靶点。尤其是，脆性X综合征一直是开发中的药物的改变用途的努力以及重新定位的常见靶点。已对此任务应用了许多不同的标准和方法。在许多情况下，改变用途的侯选物主要基于临床模式匹配来标识，而在其它情况下，已对基本疾病机制进行了广泛研究以标识治疗靶点，然后进行彻底的临床前验证。

总体而言，治疗脆性X综合征的努力带来了一些令人兴奋的可能性，但尽管做出了很多努力，但未确定有成功。这凸显了对新疗法的需求。

异丁司特是磷酸二酯酶抑制剂并且用作抗炎。其用于治疗哮喘、中风和多发性硬化症。异丁司特的系统名称为2-甲基-1-(2-丙烷-2-基吡唑[1,5-a]吡啶-3-基)丙烷-1-酮。

发明内容

本发明基于体内数据。下面列出的化合物已被标识为当与异丁司特组合使用时可用于治疗脆性X综合征。这可以从附图中的体内数据中看出。

在本发明的第一方面中，提供了一种组合物，其包括：

(i)异丁司特或其药学上可接受的盐；以及

(ii)化合物A或其药学上可接受的盐，

其中化合物A选自以下列表：

舍曲林(sertraline)、二甲双胍(metformin)、大麻二酚(cannabidiol)、槲皮素(quercetin)和米诺环素(minocycline)。

在本发明的第二方面，一种试剂盒，其包括：

(i)至少一个剂量的异丁司特或其药学上可接受的盐；以及

(ii)至少一个剂量的化合物A或其药学上可接受的盐，

其中化合物A选自以下列表：

舍曲林、二甲双胍、大麻二酚、槲皮素和米诺环素。

在本发明的第三方面中，提供了一种组合物，其包括：

(i)异丁司特或其药学上可接受的盐；以及