[发明专利]作为第III型受体酪氨酸激酶抑制剂之杂环吡唑衍生物

说明书

本发明关于一种化合物，其可充当蛋白激酶(尤其诸如FLT3、PDGFRα、c‑KIT及/或CSF‑1R激酶)之第III类RTK之抑制剂，用于治疗由此类激酶介导之疾病或病症，该化合物具有式(I)之结构：或其立体异构体、互变异构体、医药学上可接受之盐、蛋白水解靶向嵌合体(Proteolysis‑Targeting Chimera；PROTAC)之结合剂。该化合物可用于治疗由FLT3、PDGFR、c‑KIT及/或CSF‑1R激酶介导或由FLT3、PDGFR、c‑KIT及/或CSF‑1R激酶之突变型激酶介导的疾病或病状。此类疾病或病状可包括癌症、自体免疫疾病及骨吸收性疾病。

技术领域

本发明关于新颖化合物及在疗法及其等使用在疗法与制剂中之方法。详言之，本发明关于某些经取代之杂环吡唑化合物及其等抑制、调控及/或调节第III型受体酪氨酸激酶，诸如FLT3、PDGFR、c-KIT及/或CSF-1R及其相关信号转导路径之用途。

背景技术

蛋白激酶(PK)在调控多种细胞功能，诸如分化、增殖、迁移、存活及细胞凋亡之细胞信号转导路径中起重要作用。此等酶催化磷酸酯基自ATP转移至蛋白质受质上之酪氨酸、丝氨酸或苏氨酸残基。藉由激酶进行之磷酸化及藉由磷酸酶进行之去磷酸化与无数细胞过程有关，该等细胞过程对多种细胞内或细胞外信号、细胞功能之调控及细胞操作之活化或失活起反应。受体酪氨酸激酶(RTK)是蛋白激酶之子族，且称为第III型受体酪氨酸激酶家族(包括FLT3、PDGFR、c-KIT及CSF-1R)之一类RTK与多种增生性及发炎性疾病相关联。

第III型受体酪氨酸激酶之小分子抑制剂为治疗自体免疫疾病之新疗法提供合理方法，且尤其阻断由先天免疫系统介导之慢性组织破坏。此外，第III型受体酪氨酸激酶之抑制亦为治疗癌症、尤其治疗癌症侵袭性、癌症血管生成或血小管生成、癌转移及癌症免疫耐受性之新疗法提供合理方法。

FLT3(Fms样酪氨酸激酶3，亦称为Flk2)及其配位体(FL)为正常血细胞生成之调节因子之一，且经常在AML中发现FLT3之活化突变或过度表现。正研发超过十几种已知之FLT3抑制剂，其中一些已显示有希望之临床作用且得到批准用于治疗FLT3突变体阳性AML。FLT3受体亦在大部分树突状细胞祖细胞中表现且对FLT3受体之刺激引起此等祖细胞增殖且分化成树突状细胞(DC)。因为树突状细胞为T细胞介导之免疫反应，包括自体反应性免疫反应的主要引发剂，所以FLT3之抑制提供下调DC介导之发炎及自体免疫反应的机制。一种研究显示在实验性自体免疫脑脊髓炎(EAE，多发性硬化症之小鼠模型)中FLT3抑制剂CEP-701有效减少髓鞘损失。在兰格汉氏细胞(Langerhans cell)组织细胞增多病及全身性红斑狼疮患者之血清中发现高含量之FLT3配位体。此观测结果进一步暗示在彼等自体免疫疾病中树突状细胞祖细胞之失调中的FLT3信号传导。

PDGFR(血小板衍生生长因子受体)及其配位体(PDGF)调控主要间质来源之细胞的细胞增殖、存活、分化及迁移。已在广泛病理学病状，诸如癌症、纤维化、神经病状及动脉粥样硬化中观测到PDGF路径之异常，包括PDGF受体(PDGFR)之过度表现或扩增、功能获得型点突变或活化之染色体易位，使得其成为疾病治疗之可能目标。

c-KIT(亦称为干细胞生长因子受体，SCFR)及其配位体(SCF)诱发不同发育阶段造血、配子形成及黑色素生成谱系内细胞之增殖、分化或迁移。c-KIT突变之存在为胃肠道基质肿瘤(GIST)之关键诊断标记物。Gleevec(甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate)或STI571)是第一种经FDA批准之受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂，最初批准用于c-Abl介导之慢性骨髓白血病，于2002年获得FDA批准用于c-KIT介导之GIST，且已证实c-KIT抑制之基于分子之方法用于治疗GIST。c-KIT中功能获得型突变亦与肥大细胞/骨髓白血病及精原细胞瘤/无性细胞瘤相关联。亦已在某些黑色素瘤中确定c-KIT突变，且公认为黑色素瘤之可能治疗目标。