[发明专利]西曲瑞克的稳定配制品

说明书

本发明涉及即用型溶液形式的西曲瑞克或其药学上可接受的盐的稳定配制品。所述西曲瑞克的稳定即用型溶液防止了凝胶形成并提供了更好的患者依从性。此外，本发明涉及用于制备所述西曲瑞克的稳定即用型溶液的方法。

相关申请

本申请涉及2019年6月17日提交的印度临时申请号IN 201921023926，并以其全文并入本文。

技术领域

本发明涉及西曲瑞克(Cetrorelix)或其药学上可接受的盐的稳定配制品。所述稳定配制品是即用型溶液的形式。另外，所述西曲瑞克的稳定即用型溶液防止了配制相关问题，如凝胶形成；并提供了更好的患者依从性。此外，本发明涉及用于制备所述西曲瑞克的稳定即用型溶液的方法。此外，本发明涉及预充式即用型装置，该装置包含所述西曲瑞克的稳定即用型溶液。

背景技术

化学上，西曲瑞克是具有下式的促性腺激素释放激素(GnRH)拮抗剂乙酰基-D-3-(2′-萘基)-丙氨酸-D-4-氯苯基丙氨酸-D-3-(3′吡啶基)-丙氨酸-L-丝氨酸-L-酪氨酸-D-瓜氨酸-L-亮氨酸-L-精氨酸-L-脯氨酸-D-丙氨酸-酰胺(C₇₀H₉₂C_lN₁₇O₁₄)：

西曲瑞克的结构

西曲瑞克是具有末端酸性酰胺基的十肽。西曲瑞克早期披露于US 4800191专利中。醋酸西曲瑞克目前由默克雪兰诺公司(EMD Serono Inc.)以冻干粉出售。无菌冻干粉用无菌注射用水复溶后旨在用于皮下注射。用于抑制受控的卵巢刺激的女性中的早发黄体生成素(LH)峰。

目前市售的仅以玻璃小瓶中冻干粉形式存在，并且在皮下施用前必须复溶。所述复溶过程通过将稀释剂注入所述含有西曲瑞克的玻璃小瓶中完成。根据产品特性概要(SmPC)，所得复溶溶液应使用温和的涡旋运动进行复溶，并且应避免形成气泡的剧烈摇动。因此，所述复溶过程是非常耗时的事项，并且因此它可能会妨碍患者治疗依从性。

开发醋酸西曲瑞克的稳定配制品的配制方面受到以下事实的阻碍：寡肽(特别是具有末端酸性酰胺基的寡肽)容易形成凝胶。

PCT专利申请WO 2012077131披露了含有西曲瑞克或其药学上可接受的盐的稳定即用型水性药物制剂，其中该制剂不含任何表面活性剂和环糊精。冰醋酸的浓度为4.5mg/ml，并且所述制剂的pH在2.8至3.5的优选范围内获得。然而，发现此西曲瑞克制剂导致注射部位重度疼痛，因此在患者依从性方面该制剂为不可接受产品。

专利CA 2115943披露了制备西曲瑞克冻干物的方法。该专利还披露了十肽的水溶液不能进行高压灭菌，因为这些十肽的水溶液不稳定。在本体溶液无菌过滤期间，在无菌过滤器上形成凝胶将增加溶液的粘度，从而妨碍过滤步骤。

然而，因为以下限制，本体溶液不能作为即用型注射液施用：

-溶液的高渗性质，其可能损伤局部部位，例如刺激性、水肿、肿胀、发红等，

-大量醋酸高于皮下/肠胃外施用途径的安全水平。

专利US 7718599涉及适合肠胃外施用的药物组合物，该药物组合物包含肽和用于形成游离酸形式的盐的选自葡糖酸、葡糖二酸或半乳糖醛酸的组的至少一种酸，这些肽的形式为溶解或分散形式的醋酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐或磷酸盐。药学上可接受的酸能够使组合物的pH在2.5至4.5之间，这有助于抑制醋酸西曲瑞克的聚集。此外，该专利披露了含有各种环糊精的无聚集西曲瑞克冻干制剂。